sábado, 19 de noviembre de 2011

Mastocitoma en Perros

Mastocitoma en Perros

Generalidades

El mastocitoma se origina a partir de las células cebadas y es una neoplasia maligna común en el perro, abarcando aproximadamente el 20 al 25% de las neoplasias cutáneas y subcutáneas de esta especie. Las células cebadas juegan un papel importante en la iniciación de la respuesta inmune, interviniendo en la migración y activación de neutrófilos, así como en reacciones de hipersensibilidad. Las células cebadas maduras presentan gránulos citoplasmáticos que contienen mediadores bioactivos En su membrana, las células cebadas maduras presentan inmunoglobulina E (IgE) que se encuentra unida a un receptor de membrana. Cuando las IgE presenta uniones entrecruzadas causan la liberación de mediadores bioactivos contenidos dentro de los gránulos citoplasmáticos, que incluyen histamina, heparina, proteasas, eukotrienos y citoquinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interleucinas (IL4, IL5 y IL6), induciendo un incremento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, espasmo muscular, prurito, anticoagulación y activación de eosinófilos y neutrófilos; que en conjunto causan reacciones de hipersensibilidad localizadas y en casos severos reacciones de hipersensibilidad sistémica.



            Los mastocitomas se pueden presentar en cualquier raza, aunque existe una predisposición racial en razas braquicefalicas (Boxer, Bulldog, Pug, Boston Terrier, entre otras), Cobrador Dorado, Cobrador de Labrador, Schnauzer y Shar Pei, entre otras.  Afecta generalmente a perros con de edad media a avanzada. En general las razas braquicefalicas tienden a desarrollar mastocitomas de comportamiento menos agresivo (mastocitomas de bajo grado), mientras perros de raza Shar-Pei, particularmente perros jóvenes, están predispuestos en desarrollar mastocitomas pobremente diferenciados y de comportamiento biológico agresivo (alto grado),



Signos clínicos

La presentación más común es la de una masa cutánea solitaria pequeña elevada, firme, bien definida que puede estar eritematosa, alopécica y/o ulcerada; sin embargo, también pueden aparecer como masas poco definidas y suaves, involucrando el tejido subcutáneo dificultándose distinguirse con otro tipo de neoplasia únicamente por la apariencia clínica, al menos que se realice una citología o biopsia para confirmar el diagnóstico. En ocasiones se puede presentar en forma múltiple, y en casos avanzados los tumores pueden desarrollarse hasta formar tumores grandes o aparecer como una inflamación difusa de extensas zonas cutáneas y subcutáneas. La presencia de linfadenopatia, causada por el desarrollo de metástasis es común en neoplasias de comportamiento agresivo (alto grado), aunque también llega a presentarse en mastocitomas de bajo grado. La manipulación mecánica durante el examen físico del tumor puede causar degranulación de las células cebadas, produciendo eritema e inflamación. Este fenómeno es conocido como “signo de Darier”. Los propietarios llegan a informar que el tumor aumenta de tamaño y después disminuye en un periodo de 24 horas, dicha historia clínica incrementa la sospecha del clínico sobre un mastocitoma.



            Los signos clínicos reflejan la extensión sistémica de la enfermedad, así como la presencia de signos desarrollados por la liberación de histamina, heparina y otras sustancias vasoactivas. Algunos casos presentan signos gastointestinales como anorexia, náusea, vómito, diarrea, melena, dolor abdominal y anemia microcítica e hipocrómica,  causados por una hiperhistaminemia que estimula a los receptores H2 de las células parietales en estomago, causando una hipersecreción de acido clorhídrico, además aumenta la motilidad gastrointestinal y la permeabilidad capilar que provocan una trombosis intravascular con una ulceración de la mucosa subsecuente. Otros desórdenes causados por la liberación de histamina, heparina y otras sustancias vasoacitvas son inflamación peritumoral, hemorragia local prolongada y retraso de la cicatrización.



            Rara vez, los mastocitomas se llegan a presentar de manera primaria en cavidad oral, nasofaringe y sistema gastrointestinal. La presentación en bazo, hígado y medula ósea, generalmente es representación de enfermedad metastásica  de una neoplasia primaria de comportamiento agresivo, aunque llega a presentarse de manera independiente (mastocitosis diseminada).



Diagnóstico

El examen citológico de un aspirado de la neoplasia es un método sencillo y generalmente es suficiente para realizar el diagnóstico previo a la cirugía. Los hallazgos citológicos consisten en encontrar una población monomórfica der células redondas con la presencia de gránulos intracitoplasmáticos basofílicos. Con frecuencia se encuentran presentes eosinofilos y en ocasiones se puede observar la presencia de fibroblastos debido a la liberación de factores quimiotácticos contenidos en los gránulos de las células cebadas. En algunos casos, cuando las tinciones tipo Diff-quik son utilizadas, los gránulos no son tenidos adecuadamente, esto es importante en ser considerado, ya que el encontrar en un aspirado de un tumor cutáneo/subcutáneo la presencia de células redondas sin gránulos, pero que tengan semejanza a células cebadas, es recomendado realizar tinciones de Giemsa o Wright para evidenciar los gránulos y establecer el diagnostico. Además en el caso de mastocitomas pobremente diferenciados pueden presentar pocos gránulos pequeños pobremente teñidos o incluso, no presentarlos. A pesar de que el grado de diferenciación llega a ser reportado citológicamente, el grado histopatológico no siempre corresponde al grado establecido citológicamente, por lo que el grado siempre debe de ser establecido por histopatología. Debido a que la cirugía con escisión completa es el tratamiento de elección en la mayoría de los mastocitomas, siempre se debe de intentar establecer el diagnóstico antes de una intervención quirúrgica, si la citología llegara a ser inconclusa, una biopsia incisional debe de ser considerada en caso de que una escisión con márgenes suficientes no pueda ser fácilmente realizada y se requiera de una planeación mas elaborada para cirugía o bien si se requiera de una planeación multimodal con tratamiento adyuvante a cirugía como radioterapia o quimioterapia.



            Los nódulos linfáticos regionales deben de ser evaluados cuidadosamente y ser aspirados en el caso de ser palpables (aunque se consideren de tamaño normal). Debido a que es normal la presencia ocasional de células cebadas en nódulos linfáticos normales o reactivos, se debe de tener cautela en la determinación de metástasis; generalmente las células cebadas malignas en los nódulos linfáticos tienden a presentarse en agregados y no como células únicas aisladas. Si existe la sospecha de metástasis, es recomendable remover quirúrgicamente el nódulo linfático en cuestión para ser evaluado histopatológicamente.



            Todos los perros deben de ser evaluados con una base de datos mínima que incluye un hemograma, química sanguínea y examen general de orina. Aunque las radiografías torácicas están indicadas como parte de la evaluación general y establecimiento del estado clínico, el desarrollo de metástasis pulmonar es muy poco común en mastocitomas, sin embargo, son de utilidad para establecer posible linfadenopatía intratorácica esternal, hiliar o mediastínica. La evaluación de la cavidad abdominal es preferentemente realizada con unltrasonido. Los órganos que típicamente pueden estar involucrados son bazo, hígado y nódulos linfáticos. La aspiración guiada por ultrasonido para evaluación citológica debe de ser realizada en presencia de lesiones u organomegalia. En el caso de mastocitomas de grado alto o en el caso de presentar metástasis a nódulos linfáticos regionales o distantes, es importante realizar aspirados de bazo e hígado, ya existe la posibilidad de haber presencia de metástasis a pesar de que estos órganos aparezcan normales a la ultrasonografía. En el caso de citopenias puede estar indicado realizar aspirados de médula ósea. Los pacientes con mastocitoma deben de ser evaluados para detectar un posible sangrado intestinal; es de utilidad utilizar pruebas de tarjeta para determinar la presencia de sangrado oculto en heces.



            La histopatología es necesaria para confirmar el diagnóstico, grado histológico y determinación de márgenes quirúrgicos. El grado histológico, como antes mencionado, no puede ser establecido por medio de citología. Este es determinado en base a las características de las células neoplásicas, como el grado de granulación, pleomorfismo celular y nuclear, número de figuras mitósicas y extensión e invasión de tejidos adyacentes.



Pronóstico:


Grado histológico: A pesar de que el grado histológico es muy importante y en la actualidad es el factor de mayor consistencia y confiabilidad para establecer el pronóstico en la mayoría de los mastocitomas, hasta el momento no existe un sistema de clasificación perfecto y completamente objetivo, por lo que con los sistemas utilizados actualmente, no es posible establecer de manera exacta el pronostico de todos los casos de mastocitomas. En un estudio reciente se demostró el desacuerdo entre varios patólogos en el establecimiento del grado histológico utilizando un mismo sistema. El sistema de clasificación histológico mayormente utilizado, es el sistema de Patnaik, donde tres grados histológicos son descritos:





Sistema de clasificación histológica de Patnaik

Grado
Diferenciación
Características
1
Bien diferenciado

Células cebadas bien diferenciadas con bordes citoplasmáticos bien definidos y núcleo regular redondo u oval, figuras mitósicas ausentes o muy infrecuentes, gránulos grandes, abundantes y de tinción profunda y las células neoplásicas confinadas a la dermis y espacios foliculares.
2
 Intermediamente Iniferenciado
Células agregadas de manera cercana con pobre distinción de  márgenes citoplasmáticos, relación núcleo/citoplasmática disminuida, figuras mitósicas infrecuentes, presencia de gránulos variable con cierta disminución en la cantidad, las células neoplásicas infiltran o remplazan el tejido subdérmico y subcutáneo.
3
Pobremente diferenciado
Celularidad alta, pobre distinción de  márgenes citoplasmáticos, núcleo de tamaño variable e irregular, figuras mitósicas frecuentes, gránulos citoplasmáticos disminuidos en número o ausentes, las células neoplásicas remplazan el tejido subcutáneo y tejidos profundos.



Grado 1: Neoplasias compuestas por células cebadas maduras y bien diferenciadas. Estas neoplasias tienden a tener un comportamiento benigno y más del 95% de los casos se consideran curados con una escisión quirúrgica completa.



Grado 2: Las células presentan invasión a al tejido adyacente subcutáneo y/o las células presentan una diferenciación moderada. Aproximadamente el 80 al 85% de los mastocitomas grado dos se consideran curados con una escisión quirúrgica completa. Mientras que el aproximado 20% restante tiene el potencial de causar metástasis a nódulos linfáticos regionales y nódulos linfáticos y órganos distantes. Es por esto que existe un esfuerzo en poder subclasificar esta categoría en grado 2-bajo 2 y grado 2-alto utilizando otros indicadores pronósticos como marcadores proliferativos (Ki67, AgNOR, PCNA, localización de kit, nutación de kit) e índices proliferativos como el índice mitósico (IM) o índice de actividad mitósica (IAM). Esto sugiere que es necesario realizar modificaciones al actual sistema de clasificación histológica, donde se sublcasifiquen los mastocitomas de grado bajo y grado alto basándose en marcadores e índices proliferativos.



Grado 3. Estas neoplasias presentan células pobremente diferenciadas y la mayoría presenta un comportamiento biológico agresivo y la mayoría desarrolla metástasis. Menos del 5 al 7% de los casos se consideran curados con escisión completa.



Estado clínico: El estado clínico es de importancia para establecer el pronóstico, sin embargo este no siempre refleja el comportamiento biológico de la neoplasia. Por ejemplo, aunque en generalmente el encontrar evidencia de metástasis a un nódulo linfático regional se considera como un factor pronostico negativo, se ha encontrado que en el caso de mastocitomas de bajo grado, a pesar de presentar metástasis al nódulo linfático regional, presentan tiempos largos de sobrevivencia cuando se realiza un control local adecuado de la neoplasia y nódulo linfático adecuado (cirugía o radioterapia). Otro ejemplo es en los casos que presentan múltiples mastocitomas de bajo grado (mastocitoma de grado bajo de presentación múltiple), no necesariamente afecta al pronostico (como generalmente establecido), mientras exista un control local adecuado de las neoplasias, ya que estas pudieran ser eventos independientes y no lesiones metastásicas. Es necesario elaborar modificaciones al presente sistema utilizado para establecer el estado clínico:



Estado clínico del mastocitoma en el perro*

Estado clínico I: Neoplasia confinada a la dermis sin nódulos linfáticos afectados.
Estado clínico II: Neoplasia confinada a la dermis con implicación de nódulos linfáticos regionales.
Estado clínico III: Múltiples neoplasias dérmicos o una neoplasia grande (>3 cm) e infiltrada, con o sin afección de los nódulos linfáticos regionales. 
Estado clínico IV: Cualquier neoplasia con metástasis distante 

Subestado a: Cualquier estado clínico con signos sistémicos ausentes
Subestado b: Cualquier estado clínico con signos sistémicos presentes                   

*Organización Mundial de la Salud.







Índices y marcadores proliferativos:

Como antes mencionado, actualmente se ha hecho el esfuerzo en realizar modificaciones al actual sistema de clasificación histológica con el fine de distinguir mastocitomas de grado bajo y de grado alto, basándose en índices y marcadores proliferativos. El índice de actividad mitósica o índice mitósico, que se refiere al número de mitosis presentes en 10 campos de 40x o seco fuerte, ha sido evaluado y se ha encontrado que la media de tiempo de sobrevivencia es diferente estadísticamente entre mastocitomas con IAM mayor a 5 y mastocitomas con IAM menor o igual a 5 (3 meses vs. 80 meses, respectivamente). Los marcadores de proliferación que hasta el momento han demostrado ser de utilidad pronostica son Ki67, PCNA, AgNOR, MCM7, localización de kit, detección de una mutación en kit. En la actualidad idealmente es recomendado, y de ser posible, realizar un panel de proliferación en mastocitomas, sobretodo cuando en el caso de un mastocitoma de grado histológico 2 donde se requiera distinguir de mejor manera la subclasificación entre grado 2-bajo y grado 2-alto. Como mínimo el índice de actividad mitósica o índice mitósico debe de ser incluido en el reporte histopatológico además de la determinación del grado histológico.


Tratamiento

El tratamiento es variable y depende del estado clínico, grado histológico, índice mitósico y posibles resultados de marcadores proliferativos. En general, las siguientes recomendaciones pueden ser consideradas; sin embargo los mastocitomas pueden tener un comportamiento impredecible y la decisión sobre el tratamiento puede ser variable.

            En mastocitomas solitarios de grado bajo (grado 1 y grado 2-bajo sin evidencia de factores pronósticos negativos),  la remoci
ón quirúrgica suele ser curativa en mas del 95% de los casos, por lo que si una remoción completa es obtenida, generalmente no es necesario  realizar terapia adyuvante. En el caso de obtener márgenes quirúrgicos incomlpetos en mastocitomas  de grado 1 y grado 2-bajo, una segunda cirugía o radioterapia (en el caso de que una segunda cirugía no sea posible) esta recomendado con el fin de tener un control local adecuado. En el caso de que una segunda cirugía o radioterapia no sean posibles, se puede considerar utilizar quimioterapia adyuvante o inhibidores de proteínas tirosina quinasa (TK) por corto plazo, ya que existe evidencia que la quimioterapia puede ayudar en retrasar o prevenir la recurrencia local. La recomendación general para cirugía es el obtener márgenes quirúrgicos de por lo menos dos a tres centímetros y en profundidad obtener un plano tisular  mas allá de donde se encuentre localizada la neoplasia. Sin embargo, en varios estudios se ha encontrado que la obtención de márgenes de 1 a 2 centímetros (e incluso menores) es suficiente para remover completamente a mastocitomas de bajo grado. En mastocitomas de grado bajo que llegaran a presentar metástasis al nódulo linfático regional, es recomendado remover quirúrgicamente a la neoplasia y al nódulo linfático afectado. Cuando los mastocitomas no pueden ser removidos quirúrgicamente debido a su extensión, el uso de quimioterapia puede ser de utilidad para reducir tamaño del tumor (quimioterapia neoadyuvante) y considerar una cirugía posteriormente, otra alternativa es utilizar radioterapia paliativa para reducir el volumen de la neoplasia. En ocasiones una remisión completa es alcanzada con quimioterapia, de ser así el tratamiento debe de ser continuado por un tiempo razonable y en ocasiones por tiempo indefinido.

            En mastocitomas de alto grado (grado 3 o grado 2-alto o evidencia de factores pronósticos negativos) y mastocitomas con evidencia de metástasis, la cirugía, de ser posible, es el tratamiento de elección para control local (con estado clínico I, II y ocasionalmente III), sin embargo, la quimioterapia adyuvante [o inhibidores de proteínas tirosina quinasa (TK)] es el tratamiento recomendado después de cirugía a pesar de obtenerse márgenes quirúrgicos completos o estado clínico I y II. Si la cirugía no es posible (estado clínico III), o los márgenes son incompletos se puede considerar quimioterapia
[o inhibidores de proteínas tirosina quinasa (TK)] como única modalidad, sobre todo en casos donde exista enfermedad metástasica avanzada (estado clínico IV) o gran extensión de la neoplasia (estado clínico III). La radioterapia para el control local seguida de quimioterapia adyuvante o inhibidores de proteínas (TK) puede llegar a ser considerada en mastocitomas de alto grado con estado clínico I y con márgenes quirúrgicos incompletos.

            El tratamiento de la presentación de mastocitomas múltiples de grado bajo consiste primordialmente en cirugía, sin embargo, si nuevas lesiones reinciden un periodo corto de tiempo, la quimioterapia adyuvante o inhibidores de las proteínas tirosina quinasa (TK) deben ser considerados después de cirugía.

Quimioterapia: Los fármacos quimioterapéuticos que tienen mejor eficacia en el tratamiento de mastocitomas son la vinblastina, lomustina (CCNU) y prednisona. Con prednisona aproximadamente un 20% presentan remisión; generalmente la remisión es parcial y es principalmente atribuible al control de la inflamación y edema peritumoral. 
La vinblastina es un fármaco efectivo para el tratamiento de mastocitomas, cuando es utilizada en conjunto con prednisona es esperado obtener una remisión en 40 a 50% de los casos. La dosis es de 2 mg/m2 IV y cuando es utilizada de manera adyuvante junto con prednisona, se administra cada 7 días por 4 tratamientos continuado por 4 tratamientos cada 14 días en conjunto con prednisona. En pacientes menores de 10kg, es recomendado considerar una reduccuion de la dosis de vinblastina. La lomustina como único agente causa una remisión en aproximadamente 40%  de los casos, siendo parcial en la mayoría de ellos. Sin embargo al ser utilizada de manera adyuvante a cirugía (enfermedad residual microscópica) es mucho más efectiva en alcanzar tiempos de remisión y superevivencia mas prolongados. Generalmente, se recomienda utilizarla en combinación con prednisona, la dosis recomendada  de lomustina es de 60 a 70 mg/m2 por vía oral cada 21 días y de la prednisona 40 a 50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días y 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas como mantenimiento. Los efectos secundarios de la lomustina son mielosupresión y hepatotoxicidad, por lo que el monitoreo con hemograma y química sanguínea siempre debe de ser evaluado antes de cada dosis. En pacientes menores a 15 kg, la dosis debe de ser reducida a 50 a 60 mg/m2 o bien 1.5 mg/kg en perros menores de 5 kg. Cuando la lomustina es dada de manera adyuvante como único agente (junto con prednisona), se recomienda dar de 5 a 6 ciclos mientras sea tolerada. Una opción de tratamiento, sobre todo en caso de presentar factores pronósticos negativos o mastocitomas de alto grado es alternar lomustina y vinblastina cada 2 semanas en combinación con prednisona, de esta manera los dos fármacos mas efectivos para esta neoplasia son administrados siendo posible que se obtenga una mejor respuesta, además de reducir el riesgo de hapatotoxicidad, ya que la lomustina de esta manera, es administrada en un lapso mayor de tiempo (cada 4 semanas). Otro protocolo que puede ser efectivo en el tratamiento del mastocitoma canino es un protocolo utilizando vinblastina, ciclofosfamida y prednisona. En ocasiones, el clorambucilo (20 a 30 mg/m2 PO cada 14 días) puede llegar a ser efectivo. Otro fármaco que ha sido evaluado es la hidroxiurea.

             Los inhibidores de proteínas tirosina quinasa (TK), en específico inhibidores de Kit han demostrado ser eficaces en el tratamiento de mastocitomas. Kit es un receptor tirosina quinasa que se encuentra en células cebadas normales y neoplásicas, además de encontrarse en otras células normales del organismo como las células madre hematopoyéticas. El receptor Kit es especifico para el ligando factor de células madre (stem cell factor; SCF) que al unirse a Kit, induce la transducción de señal que promueve la diferenciación, supervivencia y función de las células cebadas. Los mastocitomas además pueden presentar una sobreexpresión o mutación de Kit (aproximadamente 25% de los mastocitomas presentan mutación de Kit) que lleva a la inducción de la señalización a través de Kit en ausencia de SCF.  Los fármacos orales para uso veterinario en perros que actualmente se encuentran disponibles Estados Unidos de América son el masitinib (Kinavet) es un inhibidor principalmente de Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) y el toceranib (Palladia) que es un inhibidor principalmente de Kit, receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-R) y PDGF-R, que juegan un papel importante en la angiogénesis. Estudios recientes han demostrado que el toceranib presenta actividad biológica hasta en un 60% de los casos de mastocitomas de grado histológico 2 y 3. La dosis recomendada de toceranib en perros es de 2.5 a 2.75 mg/kg PO tres veces por semana (Lunes, miércoles y Viernes) y de masitinib 10 a 12.5 mg/kg PO cada 24 hrs. Es recomendado en ambos casos, monitorear de manera cercana con hemograma, química sanguínea, examen general de orina y si es indicado una relación proteína-creatinina en orina.

           

Hasta el momento, y mientras no se determine por medio de ensayos clínicos la manera óptima de tratamiento médico de mastocitomas en perros, no existe una regla general en cuanto a cuando se debe utilizar quimioterapia,  inhibidores de proteínas TK o el uso de ambos (quimioterapia seguida de inhibidores de proteínas TK una vez finalizado el protocolo quimioterapéutico). Se ha propuesto que si se detecta una mutación de Kit, el uso de inhibidores de proteínas TK esta principalmente indicado; sin embargo una respuesta puede presentarse a pesar de no presentar una mutación en Kit. La investigación sobre protocolos óptimos con la combinación de fármacos esta siendo evaluada y aun no se ha determinado protocolos seguros y de mayor eficacia donde se utilize de manera conjunta la quimioterapia junto con inhibidores de proteínas TK. Por el momento los inhibidores de las proteínas TK deben ser considerados como una opción mas en el tratamiento médico y la decisión en cuando ser utilizados debe de ser hecha de manera individualizada en cada caso considerando múltiples factores que incluyen el estado general; de salud del paciente, estado clínico, grado histológico, marcadores proliferativos y presencia de mutación de Kit, presencia de factores pronósticos negativos, desarrollo de efectos secundarios, posibles complicaciones, respuesta o falla a la terapia previa, costo y disponibilidad del fármaco, entre otros. En general, prefiero y recomiendo iniciar quimioterapia (y no terapia con inhibidores de pretinas TK) en casos de mastocitomas con enfermedad avanzada y presencia de signos clínicos (subestado clínico b) al menos que no hayan respondido al tratamiento previo con quimioterapia y el paciente se encuentre aun en un estado de salud aceptable para continuar con tratamiento.

            La terapia de soporte con bloqueadores de receptores de histamina (H1 y H2) está  indicada como parte del tratamiento en mastocitomas. La famotidina en dosis de 0.5 a 1 mg/kg al día PO o ranitidina en dosis de 2 mg/kg PO cada 12 horas pueden ser utilizados. El uso de inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol puede ser de mayor eficacia. Los antihistamínicos como la difenhidramina en dosis de 1 a 2 mg/kg cada 8  a 12 horas o algún otro bloqueador de receptores H1 también son recomendados. El uso de sucralfato también es de gran utilidad en el caso de presentar ulceración gástrica o duodenal.

 

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