Linfoma Felino
Etiología y
patogenia
El linfoma es una de las neoplasias malignas más
comunes que se presentan en los gatos; las neoplasias hematopoyéticos abarcan
aproximadamente el 33% de los tumores en esta especie, siendo el linfoma el 90%
de los tumores hematopoyéticos en el gato. Se estima una incidencia de 200
casos por cada 100,000 de gatos en riesgo. Se presentan dos picos de edad de
presentación, el primero alrededor de los 2 años de edad y el segundo entre 8 y
12 años de edad. En general, los gatos jóvenes con linfoma son positivos a la
leucemia viral felina (FeLV), mientras que los gatos de edad avanzada son
negativos. También se ha relacionado al virus de la inmunodeficiencia felina
(FIV) en la patogénesis del linfoma felino. Los gatos seropositivos a FeLV y
FIV presentan un riesgo mucho más elevado en desarrollar linfoma. Sin embargo,
un cambio en la epidemiología y características del linfoma en gatos se ha dado
a partir del control de la leucemia viral felina ,y la actual taza de
incidencia de linfoma en gatos es desconocida.
Generalidades y Signos Clínicos
Las formas de presentación anatómica del linfoma mas
comunes en el gato, que son nodal, gastrointestinal, mediastínica, extranodal
(nasal, renal, sistema nervioso, ocular y cutánea) y multicéntrica;
independientemente del sitio de origen, por lo general, la enfermedad
finalmente puede diseminarse e involucrar otros tejidos particularmente el
bazo, hígado y médula ósea. La forma de presentación anatómica difiere entre el
perro y el gato, siendo la presentación gastrointestinal y mediastínica las mas
comunes en el gato; la presentación multicéntrica es ocurre con poca frecuencia
mientras que esta es la más común en el perro.
En el linfoma gastrointestinal, la mayoría de los
casos suele presentarse de manera difusa en el tracto gastrointestinal, aunque
puede llegar a encontrarse como una masa solitaria. Los linfonodos
mesentéricos, hígado y bazo pueden o no estar involucrados. El linfoma es la
neoplasia mas común en el intestino delgado en gatos y la segunda en colon,
después del adenocarcinoma. Existe evidencia en la asociación de inflamación
crónica con el desarrollo de linfoma; ya que algunos pacientes que padecen
enfermedad infamatoria intestinal (enteritis crónica linfocítica-plasmática)
pueden desarrollar linfoma. En cuanto al inmunofenotipo, la mayoría de los
linfomas de células T afectan la mucosa mientras que la mayoría de los linfomas
de células B son transmurales. Respecto al tamaño, la mayoría de los linfomas
de células T de la mucosa son de células pequeñas, mientras que mas de la mitad
de los linfomas (B o T) transmurales son de células grandes. La mayoría de los
linfomas hepáticos son de origen celular T. En el gato, también llega a
encontrarse el linfoma gastrointestinal de linfocitos grandes granulares (LGL)
los cuales pueden ser de origen celular T o células asesinas naturales (NK).
Los signos clínicos asociados son signos gastrointestinales no específicos. Los
gatos con linfoma gastrointestinal de grado bajo (linfomas de células pequeñas)
generalmente presentan pérdida de peso, anorexia, vómito y/o diarrea. La
palpación abdominal generalmente es anormal en aproximadamente 70% de los
casos, donde lo mas común es encontrar engrosamiento de las paredes
intestinales, o una masa palpable y los signos clínicos, generalmente han
estado presentes por varios meses (media de 6 meses). Los linfomas de grado
alto, aunque generalmente se presentan por los mismos signos clínicos, tienen
un progreso rápido y los signos clínicos se presentan a partir de días a pocas
semanas. En estos casos, generalmente se encuentra a la palpación una masa
abdominal asociada a los intestinos, linfonodos mesentéricos, o hígado. Rara
vez los gatos se presentan con signos de obstrucción intestinal o perforación y
peritonitis.
La presentación mediastínica se caracteriza por la presencia
de signos respiratorios como disnea, taquipnea, intolerancia al ejercicio,
sonidos cardiacos y pulmonares disminuidos, y mediastino anterior no
comprimible. La presencia de efusión pleural es común, y generalmente
caracterizada por ser serohemorrágica o efusión de quilo. Algunos pacientes
llegan a presentar disfagia y regurgitación. Estos signos se deben a la
presencia de la masa en el mediastino y/o por la presencia de efusión pleural.
La mayoría de los casos de linfoma mediastínico son gatos jóvenes, son
positivos a leucemia viral felina y tienen un inmunofenotipo celular T. La
hipercalcemia es un síndrome paraneoplásico poco común en gatos con linfoma.
El linfoma nodal, que esta limitado a los linfonodos
periféricos, no es común en el gato, abarcando del 4 al 10% de los casos, y
puede presentarse en gatos jóvenes. Una forma de linfoma nodal no muy común en
gatos, es el linfoma de tipo Hodgkin’s. Esta forma generalmente involucra de
manera inicial linfonodos solitarios o regionales de cabeza y cuello (linfonodos
mandibulares, cervicales o prescapulares). Este tipo de linfoma es
característico en presentar células binucleadas tipo Reed-Sternberg.
El linfoma extranodal presenta signos clínicos
específicos del órgano o sistema involucrado. Las presentaciones extranodales
mas comunes en el gato son: nasal, renal, sistema nervioso central, ocular, y
cutáneo.
La forma mas común de presentación extranodal es el
linfoma nasal (incluyendo el linfoma nasofaríngeo y sinonasal). El linfoma
nasal es generalmente localizado, aunque puede diseminarse en aproximadamente
20% de los casos. La mayoría son de grado intermedio a alto y aproximadamente
75% son de origen celular B. Los gatos con linfoma nasal generalmente presentan
descarga nasal, estornudo, estridor, estertor, , deformidad facial, anorexia,
epifora, e incremento del esfuerzo respiratorio. La presencia de linfadenopatía
puede ocurrir.
El linfoma renal es el segundo tipo de linfoma
extranodal mas común en el gato aunque puede presentarse en conjunto con
linfoma gastrointestinal. Los pacientes con linfoma renal generalmente
presentan signos de insuficiencia renal, inapetencia, pérdida de peso, poliuria
y polidipsia. A la palpación abdominal, los riñones generalmente se encuentran
aumentados de tamaño y suelen ser irregulares. En la mayoría de los casos la
afección es bilateral. En aproximadamente 40% de los casos se puede involucrar
el sistema nervioso central.
El linfoma del sistema nervioso puede ser
intracraneal, medular o ambos, y es uno de las neoplasias mas comunes que
afectan al sistema nervioso central en gatos. En gatos es frecuente encontrar
lesiones extradurales e intradurales aunque pueden estar limitadas a un solo
compartimiento. Las lesiones intracraneales pueden presentarse de manera
localizada, multifocal o difusa. Los signos neurológicos dependen de la
localización de la o las lesiones. Los signos neurológicos intracraneales mas
comunes incluyen ataxia, conciencia alterada, agresión, ceguera central,
convulsiones, y anormalidades vestibulares centrales. Los signos neurológicos
asociados a lesiones medulares incluyen paresis, paraplegia, ataxia, dolor,
vejiga urinaria neurológica, flacidez coccígea, y constipación. La
mayoría de los casos presentan signos asimétricos y de presentación
toracolumbar. Como antes mencionado, existe una relación en la presentación del
linfoma del sistema nervioso central con la presentación renal en los gatos, y
muchos de los pacientes presentan implicación de otros órganos incluyendo la medula
ósea. Como regla general si un paciente con linfoma desarrolla presencia de
signos neurológicos (sin haber estado presentes previamente al diagnostico)
debe considerarse que el sistema nervioso del paciente se encuentra
involucrado, y un protocolo que contenga fármacos con buena penetración al
sistema nervioso central debe de ser empleado.
El linfoma cutáneo no es muy común en los gatos. Es
fácil confundir el diagnóstico por su presentación clínica tan variable y por
su similitud con otras enfermedades cutáneas. Las lesiones pueden ser aisladas
o generalizadas, e incluyen nódulos, placas, pústulas, úlceras, eritroderma,
despigmentación o dermatitis exfoliativa. La presencia de linfadenopatía
generalizada puede estar presente. La biopsia es necesaria para confirmar el
diagnostico.
Los gatos con linfoma presentan con signos de uveítis
o tumores en iris, y la enfermedad puede ser unilateral, bilateral, o con
afección sistémica.
Diagnostico
En todos los casos, las pruebas de laboratorio deben
de incluir un hemograma, química sanguínea, examen general de orina y pruebas
serológicas para le detección de leucemia viral felina y de la
inmunodeficiencia felina. Dependiendo del caso y la forma de presentación
radiografías torácicas, abdominales, ultrasonido abdominal y aspirado de medula
ósea deben de ser realizadas.
La ultrasonografía abdominal es de gran utilidad en el
linfoma gastrointestinal, hepático y renal , para evaluar la
presencia de lesiones como engrosamiento de la pared intestinal, presencia de
masas o cambios en la estructura, tamaño y/o ecotextura de los órganos
involucrados, presencia de linfadenomegalia. Por medio de esta, aspirados de
lesiones u órganos o afectados pueden ser guiados para obtener una muestra
adecuada. En el caso de linfomas de células grandes (linfoblásticos), la
citología suele ser concluyente en el diagnostico; sin embargo, en el caso de
linfoma gastrointestinal de células pequeñas (de grado bajo) en muchas ocasiones
es difícil establecer el diagnostico por citología, donde la distinción con un
proceso inflamatorio (enteritis inflamatoria intestinal) es muy difícil o
imposible de distinguir citológicamente, y una biopsia del tejido es necesaria.
En estos casos, es más recomendable la realización de biopsias quirúrgicas
sobre las endoscópicas, ya que en muchos de los casos estas últimas pueden ser
inconclusas. La prueba de clonalidad con PCR (PARR), puede ser utilizada como
alternativa a partir de aspirados o de frotis por impresión hechas a partir de
las muestras endoscópicas. Sin embargo es importante recordar que a pesar de
que la especificidad de esta prueba en gatos es de aproximadamente 90%, la
sensibilidad es de aproximadamente 65% en gatos, por lo que es común encontrar
falsos negativos.
En los casos con linfoma mediastínico, las
radiografías torácicas revelan la presencia de una masa mediastínica con o sin
presencia de efusión pleural e infiltrado pulmonar. Aspirados de la masa
mediastínica y/o efusión pleural guiados con ultrasonido, son de gran utilidad
para establecer el diagnostico citológicamente. En general es recomendable
realizar los aspirados a partir de la masa mediastínica y no solamente obtener
una muestra de la efusión pleural, ya que en muchos de los casos la efusión es
de quilo o un transudado modificado serohemorrágico.
Aunque en la mayoría de los casos, la evaluación
citológica es suficiente para establecer un diagnóstico linfoma, la biopsia
para histopatología debe ser realizada siempre y cuando esta sea posible; un
diagnostico histopatológico tiene mayor valor diagnóstico y pronóstico que un
diagnóstico citológico.
La citología de aspirados o biopsias de médula ósea
deben ser realizadas para confirmar la implicación de esta cuando esta sea
sospechada o exista una alteración seria en el hemograma como bicitopenia o
pancitopenia. En casos que presenten signos clínicos del sistema
nervioso central, una mielografía, tomografía computarizada o resonancia
magnética, y examen de líquido cefalorraquídeo debe ser considerados.
Tratamiento
La quimioterapia, utilizando protocolos combinados, es
el tratamiento de elección del linfoma felino, aproximadamente 60% a 70% de los
casos alcanzan una remisión completa con una expectativa de vida de 6 a 9
meses; aproximadamente un 20% de los gatos viven mas de 1 año y la mayoría de
los pacientes toleran los efectos secundarios con baja o nula toxicidad. Sin
tratamiento, la mayoría de los casos mueren por la enfermedad en un tiempo de 4
a 6 semanas. En los casos de presentar una masa intestinal solitaria o en el
caso de que existiera presencia de una obstrucción, la cirugía esta indicada,
sin embargo, posteriormente quimioterapia debe ser iniciada.
No existe un protocolo quimioterapéutico estándar para
el tratamiento de linfoma en gatos. Los protocolos mas utilizados son los
protocolos tipo CHOP (doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y
prednisolona), COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) y COAP (COP con
la adición de arabinósido de citosina). La vincristina puede causar trastornos
de la motilidad gastrointestinal e íleo paralítico en algunos casos; si esto
sucede o si los efectos secundarios gastrointestinales no son tolerables, la
substitución con vinblastina (1.5 mg/m2) es recomendable.
Generalmente los gatos necesitan un protocolo continuo por tiempo indefinido o
un protocolo de mantenimiento como un protocolo de chlorambucilo y prednisolona
, y de ser necesario con la adición de vincristina (o vinblastina) cada dos
semanas alternada con el clorambucilo. Los protocolos de rescate en el gato, en
general no son tan efectivos como en el caso de los perros; en general menos
del 50% de los pacientes responden nuevamente por un periodo de tiempo
aproximado de la mitad del previo periodo. Los protocolos con base a
doxorrubicina (mientras no se haya utilizado un protocolo de inducción con
doxoruibicina), lomustina o mitoxantrona son las mejores opciones como
protocolos de rescate en los gatos. La doxorrubicina no ha sido considerada en
ser cardiotóxica en el gato, por lo que si existe una respuesta favorable, esta
puede ser continuada mientras la remisión sea sostenida; sin embargo esta puede
ser nefrotóxica, sobre todo en gatos con previa enfermedad renal.
En los casos de linfoma intestinal de células pequeñas
(linfoma de bajo grado histológico), no es necesario utilizar un protocolo COP
o CHOP. En estos casos es preferible la utilización de protocolos con
medicamentos orales como clorambucilo y prednisolona; y si no se alcanzara una
remisión completa entonces un protocolo COP o un protocolo de lomustina puede
ser considerado.
Para el tratamiento del linfoma del sistema nervioso y
ocular, los protocolos deben incluir arabinósido de citosina (citarabina) como
parte del mismo (protocolo COAP o CHOP/citarabina), ya que este fármaco penetra
la barrera hematoencefálica y hematoocular; se administra por vía endovenosa en
una dosis de 200 a 250 mg/m2 durante 24 de infusión
continua. Otro fármaco que tiene buena penetración en el sistema nervioso
central y ocular es la lomustina, por lo que puede ser utilizada en la
inducción, mantenimiento o como rescate en estos casos. En gatos con linfoma
del sistema nervioso central la radioterapia es efectiva en el control de
neoplasias localizadas en un solo sitio.
La radioterapia es el tratamiento de elección en los
casos de linfoma nasal; posteriormente un protocolo quimioterapéutico de inducción
o mantenimiento debe de ser iniciado; como alternativa la quimioterapia, con un
protocolo CHOP, como única modalidad puede ser utilizado; sin embargo, la
respuesta y tiempo de remisión son mas favorables cuando la radioterapia es
administrada.
Protocolo tipo-CHOP
Protocolo tipo-CHOP
Semana
|
Fármaco
|
Dosis
|
||
1
|
Vincristina*
|
0.5 mg/m2 IV
|
||
Prednisolona**
|
40 mg/m2 PO cada 24 horas por
7 días, posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas.
|
|||
2
|
Ciclofosfamida
|
200 mg/m2 PO
|
||
3
|
Vincristina
|
0.5 mg/m2 IV
|
||
4
|
Doxorrubicina
|
1 mg/Kg IV
|
||
6
|
Vincristina
|
0.5 mg/m2 IV
|
||
7
|
Ciclofosfamida
|
200 mg/m2 PO
|
||
8
|
Vincristina
|
0.5 mg/m2 IV
|
||
9
|
Doxorrubicina
|
1 mg/Kg IV
|
||
Despues de
la semana 9, continuar cada 2 semanas por dos ciclos. Si una remisión
completa es sostenida a la semana 25, continuar cada 3 semanas.
*Si
vinblastina es utilizada (en lugar de la vincristina): 1.5 mg/m2 IV
**En gatos
difíciles para la administración de medicamentos orales, la prednisolona
puede ser sustituida por dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.
|
||||
Protocolos de rescate en gatos
Protocolo AC *
Doxorrubicina 1 mg/kg IV cada 21 a 28 días
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO,
en los días 10 y 11 después de la doxorrubicina.
Prednisolona (o prednisona) 40-50 mg/m2 cada
24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ
cada 7 días.
* Siempre y cuando un protocolo tipo CHOP no se
haya útilizado como indiccion.
MOPP
Día 1 y 7: Mecloretamina 2 a 3 mg/m2 IV
Día 1 y 7: Vincristina 0.35 a 0.4 mg/m2 IV*
Dia 0 al 13: Procarbazina 10 mg PO cada 24 hrs
Día 0 al 28: Prednisolona 5 - 10 mg
cada 24 hrs.
Lomustina
Lomustina 50 mg/m2 ó 1.5 a 2 mg/kg PO
cada 3 a 4 semanas
Prednisolona (o prednisona)* 40-50 mg/m2 cada
24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar
dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.
Lomustina/vinblastina
Día 1: Lomustina 50 mg/m2 ó 1.5 a 2
mg/kg PO
Día 14: vinblastina 1.5 mg/m2 IV
Prednisolona (o prednisona)* 40-50 mg/m2 cada
24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48
horas.
El ciclo es repetido cada 28 días
*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar
dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.
MiCC
Mtoxantrona/citarabina/clorambucilo
Día 1: Mitoxantrona 4.5 a 5 mg/m2 IV
cada 21 a 28 días
Citarabina
250 mg/m2 subcutánea
Día 14: Clorambucilo 20 mg/m2 PO o
ciclofsfamida 200 mg/m2.
Prednisolona (o prednisolona)* 40-50 mg/m2 cada
24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En lugar de
la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.
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