lunes, 25 de abril de 2011

Hemangiosarcoma Canino


                       


Francisco J. Alvarez Berger, MVZ, MSc, DACVIM (Oncología) 1

Generalidades

El hemangiosarcoma es una neoplasia maligna que presuntamente se origina de las células endoteliales. Se presentan principalmente en perros de edad avanzada y se caracterizan como razas predispuestas al Pastor Alemán y Cobrador Dorado, sin embargo puede presentarse en cualquier raza. El bazo, atrio derecho y tejido subcutáneo son los lugares donde generalmente se desarrolla esta neoplasia, aproximadamente 50%, 25% y 18% respectivamente, sin embargo debido a que se desarrolla a partir del endotelio vascular, puede presentarse en cualquier otro órgano de manera primario como hígado, riñón, mesenterio, vejiga urinaria, hueso, pulmones y piel entre otros. En general el comportamiento del hemangiosarcoma es muy agresivo independientemente del sitio de presentación, excluyendo al hemangiosarcoma dérmico que presenta generalmente un potencial metastático bajo.

Signos clínicos

Los signos clínicos están relacionados al sitio de origen de presentación de la neoplasia. La mayoría de los pacientes son  presentados debido a un colapso agudo causado por un sangrado por la ruptura de la neoplasia o por la presencia de arritmias ventriculares relacionadas a la presencia de la neoplasia en el atrio derecho o bazo. La distensión abdominal causada por el crecimiento de la neoplasia o hemoabdomen por ruptura de la esta, es un hallazgo común en perros con hemangiosarcoma en bazo o en otro órgano abdominal. Los perros con hemangiosarcoma atrial, generalmente se presentan por signos de falla cardiaca congestiva causada por una tamponada cardiaca o arritmias ventriculares. Los perros con hemangiosarcoma subcutáneo o cutáneo generalmente son presentados por la presencia de un tumor.

Los dos problemas clínicos más comunes relacionados con hemangiosarcoma son anemia y sangrados espontáneos. La anemia es causada generalmente por hemorragia intracavitaria y/o por hemólisis microangiopática, mientras que el sangrado espontáneo generalmente es causado por una coagulación intavascular diseminada o trombocitopenia secundaria; por lo tanto los hallazgos hematológicos que se presentan con mayor frecuencia son anemia (generalmente microangiopática), trombocitopenia, presencia de eritrocitos nucleados, fragmentos de eritrocitos (esquistocitos), acantocitos, leucocitosis, neutrofilia con desviación a la izquierda; así como desórdenes de la coagulación. En un estudio reciente donde se evaluó la presencia de anemia microangipática (anemia con presencia de trombocitopenia, esquistocitos y/o acantocitos) en perros con hemangiosarcoma, se encontró que esta ocurre frecuentemente en los casos de hemangiosarcoma localizado en bazo, atrio derecho y otros órganos abdominales, donde aproximadamente dos tercios de los casos la presentan, sin embargo, este hallazgo no es común en los casos de hemangiosarcoma localizado en tejido subcutáneo, hueso y piel. Aproximadamente mas de un 25% de los casos que presentan diseminación intravascular diseminada (DIC) mueren como resultado de las anormalidades hemostáticas.

Diagnóstico

Citológicamente, las células neoplásicas se caracterizan por su forma fusiforme a poliédrica, con núcleo grande, con presencia de uno o más nucleolos aparentes y citoplasma azul-grisáceo generalmente vacuolado. La confirmación diagnóstica debe de ser realizada por un estudio histopatológico de biopsias realizadas de múltiples áreas de la neoplasia; si una esplenectomía es realizada, idealmente el bazo completo debe ser remitido al patólogo, debido a que un error común es el remitir solamente una muestra pequeña que con frecuencia suele no ser de valor diagnóstico. En ocasiones, la utilización de inmunohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico y distinguirla de otras neoplasias, sobre todo en casos de con presentación anatómica en hueso, en la inmunohistoquímica las células endoteliales son positivas al Factor de Von Willebran (vWF, también conocido como Factor VIII-related antigen) y CD31, diferenciándolas de otros sarcomas. Un hemograma, bioquímica sanguínea, perfil hemostático, urianálisis, radiografías torácicas, ultrasonografía abdominal, y de ser posible, ecocardiografía debe de ser realizada en todo paciente, con el fin de evaluar la localización de la neoplasia, la presencia de metástasis y las anormalidades clínicas causadas por la neoplasia antes de realizar el tratamiento. Sin embargo, sin importar el estado clínico (presencia o no de metástasis) en todos los pacientes la quimioterapia debe de ser ofrecida. En un estudio reciente en perros con hemangiosarcoma en diferentes localizaciones anatómicas y con presencia de metástasis distante (estado clínico III) tratados con el protocolo quimioterapéutico VAC, no se encontró diferencia estadística en el periodo de sobrevivencia entre perros con o sin presencia de metástasis (estado clínico III vs. I /II) con una media del tiempo de sobrevivencia de 195 días y 210 días respectivamente.

Tratamiento

El tratamiento del hemangiosarcoma consiste en cirugía, sin embargo los resultados del tratamiento con cirugía como única alternativa, son pobres, donde aproximadamente los pacientes presentan un tiempo de sobrevivencia de 20 a 90 días y menos del 10% de los perros se encuentran vivos al año. La utilización de quimioterapia adyuvante a cirugía mejora significativamente el tiempo de sobrevivencia teniendo una media de 6 a 9 meses. En la mayoría de los caos, incluso con presencia de metástasis, el hemangiosarcoma es altamente responsivo a la quimioterapia, y como antes mencionado, la presencia de metástasis no indica que el paciente no deba de ser tratado. En algunos casos la quimioterapia pude ser utilizada de manera neodayuvante (previa a cirugía) con el fin de reducir el tamaño de la neoplasia para posteriormente ser extirpada quirúrgicamente (como en el caso de algunos casos con hemangiosarcoma subcutáneo); sin embargo siempre que la cirugía sea posible o si existe la evidencia de sangrado, (ej. cavidad abdominal) la cirugía siempre es la primera elección. En otras ocasiones, la cirugía no es una elección, como en la mayoría de los casos de hemangiosarcoma en el atrio derecho o de múltiple presentación o múltiples metástasis; estos casos son tratados con quimioterapia como única modalidad de tratamiento. La media de sobrevivencia de hemangiosrcoma de atrio derecho tratado con quimioterapia es de aproximadamente 4 meses. Los protocolos quimioterapéuticos utilizados son los que contienen doxorrubicina, como el protocolo AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), VAC (vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina), o doxorrubicina como único agente. En mi opinión un protocolo combinado VAC es el más efectivo y debe ser utilizado cuando sea posible; sin embargo al ser mas agresivo, también puede causar una mayor mielosupresión, por lo que se recomienda la utilización de antibióticos profilácticos cuando en conjunto como sulfa/trimetoprim (15 mg PO q 12 hrs) o enrofloxacina (5-10 mg/kg cada 24 hrs).

Como antes mencionado, las complicaciones frecuentes en los casos de hemangiosarcoma es la presencia de anemias severas y coagulación intavascular diseminada (DIC); por lo que los pacientes deben ser estabilizados lo mejor posible antes de realizar una cirugía o quimioterapia. La decisión en realizar una transfusión sanguínea se basa completamente en el juicio clínico del medico y siempre debe de ser realizada cuando la vida del paciente se encuentre comprometida si una transfusión no es administrada. En general es preferible la utilización de unidades de paquetes de eritrocitos sobre unidades de sangre completa ya que el hematocrito puede ser incrementado mayormente y con más rapidez sin la necesidad de administrar un gran volumen; sin embargo muchos pacientes pueden requerir también de plasma fresco congelado (FFP), ya que pueden presentar una deficiencia de los factores de la coagulación por consumo (DIC, hemorragia). Si los tiempos de coagulación (OSPT, APTT) se encuentran incrementados, la utilización de plasma 10 a 20 ml/Kg o la transfusión de sangre fresca completa es necesaria; además en los casos que presenten DIC, recomiendo la utilización de heparina 75 UI SC cada 8 hrs, aspirina en dosis baja (0.5 mg/kg PO cada 24 hrs), terapia de fluidos agresiva, protectores gastrointestinales, oxigeno y antibioterapia, con el fin de controlar las complicaciones o el deterioro del paciente por la presencia de DIC.

Si la quimioterapia es administrada de manera adyuvante a cirugía generalmente se administran 4 a 6 ciclos. En la actualidad, una vez que la quimioterapia es finalizada, estamos utilizando como terapia de mantenimiento terapia antiangiogénica con agentes específicos para este fin, como el toceranib (Palladia) o masitinib (Kinavet), y/o quimioterapia metronómica. La quimioterapia metronómica consiste en la administración oral en dosis bajas de agentes alquilantes (ciclofosfamida 10 a 15 mg/m2 cada 48 hrs o clorambucilo 4 a 5 mg/m2 Lunes, Miércoles y Viernes) en conjunto con anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) como deracoxib, firacoxib, carprofeno, meloxicam o piroxicam. La teoría de esta modalidad de tratamiento es la inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) y por lo tanto la inhibición del crecimiento de las neoplasias.

Los pacientes deben de ser monitoreados con hemogramas, bioquímica sanguínea, radiografías torácicas, ultrasonido abdominal y ecocardiografía si es indicado antes de descontinuar el tratamiento y verificar que no exista evidencia de la neoplasia. Una vez descontinuada (y la quimioterapia metronómica haya sido iniciada) los pacientes pueden ser monitoreados cada 4 a 6 semanas y reiniciar el tratamiento quimioterapéutico con en el caso de una reincidencia, mientras este sea posible. Se debe recordar que la dosis máxima acumulativa de la doxorrubicina es de 180 a 240 mg/m2 (6 a 8 dosis totales) por lo que antes de alcanzar esta dosis, la realización de un ecocardiograma para monitorear la función sistólica del corazón. Desafortunadamente, la doxorrubicina debe de ser descontinuada si la contractilidad cardiaca se encuentra afectada de manera relevante, ya que el daño es irreversible. El uso de  protectores como el carvedilol no ha sido completamente evaluado en el perro en el uso crónico de doxorrubicina, sin embargo este es uno de los fármacos que generalmente son recomendados como cardioprotector con el fin de prevenir o retrasar un mayor daño. El uso del dexrazoxano en conjunto con la doxorrubicina como cardioprotector es recomendado en pacientes humanos que presenten signos de cardiotoxicidad; su elevado costo es la mayor contraindicación en medicina veterinaria, así como la posible exacerbación de los efectos adversos de la doxorrubicina.

En el caso de la presentación subcutánea y ósea, el uso de la radioterapia puede ser de utilidad cuando la cirugía no sea posible y la quimioterapia este contraindicada, sobre todo en casos de enfermedad residual.


Protocolos quimioterapéuticos de inducción para hemangiosarcoma canino

Protocolo VAC
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1
Vincristina 0.75 mg/m2 EV día 7 y 15
Ciclofosfamida 200 a 300 mg/m2 PO día 10
Sulfa/trim 15 mg/kg PO q 12 hrs durante todo el ciclo
El ciclo es repetido continuamente en el día 21.

Protocolo AC
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1
Ciclofosfamida 200 a 300 mg/m2 PO día 10
El ciclo es repetido cada 21 días




Protocolos de mantenimiento (antiangiogénico):


Protocolo con ciclofosfamida y toceranib:
*Toceranib (Palladia) y quimioterapia metronómica
Toceranib (Palladia) 2.5 a 2.75 mg/kg PO Lunes, Miércoles y Viernes
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/ m2 PO Martes, Jueves y Sábado
AINE (dosis recomendada)

*Protocolo con clorambucilo y toceranib:
Toceranib (Palladia) 2.5 a 2.75 mg/kg PO Lunes, Miércoles y Viernes
Clorambucilo 4 a 5 mg/ m2 PO Martes, Jueves y Sábado.
AINE (dosis recomendada)


Protocolos de quimioterapia metronómica:

Protocolo con ciclofosfamida:
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/kg PO cada 48 hrs
AINE (dosis recomendada)

Protocolo con clorambucilo:
Clorambucilo 4 a 5 mg/ m2 PO Lunes, Miércoles y Viernes.
AINE (dosis recomendada)

*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y urianálisis a las 2 semanas y posteriormente cada 4 a 6 semanas.

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