viernes, 15 de abril de 2011

Terapias Dirigidas Contra el Cáncer: Inhibidores de las Proteínas Tirosina Kinasa (TKs) en Oncología Veterinaria


Terapias Dirigidas Contra el Cáncer: Inhibidores de las Proteínas Tirosina quinasa (TKs) en Oncología Veterinaria

En las células normales, existen señales que son generadas e iniciadas en el exterior de la célula y transmitidas a través del citoplasma hacia el núcleo, donde se regula el crecimiento celular, diferenciación, sobrevivencia y muerte programada (apoptosis). En los últimos años se ha reconocido que muchos de los componentes de las vías de la transducción de la señal se encuentran desregulados en células malignas, causando un crecimiento celular incontrolado contribuyendo a la formación de la neoplasia. Debido a que muchas neoplasias tienen alteraciones similares en los componentes de las vías de transducción, estos componentes se han convertido en un blanco muy prometedor para una intervención terapéutica. Existen muchos transductores de señales; uno de los grupos más estudiados y en el que se ha desarrollado una gran cantidad de fármacos específicos para este, es el grupo de las proteínas quinasa. Las proteínas quinasa se dividen en dos grupos: las proteínas tirosina   quinasa (TKs) y las proteínas serina/treonina quinasa (STKs). Por su localización, las proteínas quinasa se clasifican en aquellas expresadas en la membrana o superficie celular (llamados receptores tirosina quinasa; RTKs), proteínas quinasa citoplasmáticas y proteínas quinasa nucleares.

Las proteínas quinasa juegan un papel crítico en la transducción de señales en células normales y regulan una variedad de procesos celulares críticos como el crecimiento y diferenciación celular. Estas proteínas son activadas a través de la fosforilación. El proceso generalmente ocurre en respuesta a estímulos externos generados por factores de crecimiento que se unen, activando así a los receptores tirosina quinasa (RTKs). Como ejemplos de RTK están el receptor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), receptor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptor de crecimiento de células epidérmicas (EGF), receptor de células madre (c-kit), entre otros.

Las neoplasias para crecer aproximadamente más de 2 mm requieren de la formación de vasos sanguíneos  para poder sustentarse y desarrollarse, por lo que el proceso de angiogénesis es sumamente importante para el desarrollo del cáncer. La función normal de las proteínas quinasas también es crítica en el proceso de angiogénesis; dos RTKs críticos para este proceso son el R-VEGF y el R-PDGF.

Las proteínas quinasa citoplasmáticas actúan como puente conduciendo la señal generada por el receptor. Muchas de estas vías han sido identificadas en jugar un papel importante en cáncer, como ejemplo esta RAS y PI3K/Akt. Después de que la señal ha sido conducida desde la superficie celular a través del citoplasma a través de las TKs citoplasmáticas, esta es transmitida al núcleo,  alterando la transcripción génica y proteínas que controlan el ciclo celular como las ciclinas y las proteínas quinasa dependientes de ciclinas (CDKs).

            La disfunción de varias proteínas quinasas se ha caracterizado en una variedad de tipos de cáncer en humanos y de algunas neoplasias en perros y gatos. Las desregulación de las proteínas quinasas puede estar dada por varios mecanismos como mutación, sobreexpresión, fusión de proteínas o circuitos autócrinos. En el caso de las mutaciones, resulta en la autofoforilación (autoactivación) en la ausencia de una señal apropiada (ausencia del factor de crecimiento). Por ejemplo, en aproximadamente 25% de los mastocitomas grado 2 y 3 presentan una mutación en el receptor kit. Esta mutación resulta en la activación constante de kit en la ausencia del factor de crecimiento; la presencia de la mutación está asociada con un mayor riesgo de recurrencia y metástasis.

              Un esfuerzo considerable en la investigación se ha dado en el desarrollo de estrategias para inhibir las proteínas quinasas que participan en la tumorigénesis. Los dos métodos hasta el momento más efectivos en medicina humana ha sido el desarrollo de anticuerpos antireceptores e inhibidores de bajo peso molecular. Los anticuerpos impiden la unión del receptor con el factor de crecimiento así como inicia una respuesta inmune contra las células tumorales. Como ejemplo en medicina humana se encuentra el trastuzumab (Herceptin) que actúa contra HER2 y EGFR y se utiliza en cáncer mamario, ovárico, prostático y cáncer pulmonar. Los inhibidores de bajo peso molecular actúan bloqueando el sitio de unión del ATP, impidiendo así la fosforilación (activación) deteniendo la transducción de la señal al núcleo. Uno de los inhibidores de bajo peso molecular utilizado en medicina humana es el imatinib (Gleevec) para la leucemia crónica mieloide (CML); aproximadamente el 90% de los CML tienen una fusión de proteínas Bcr-Abl que resulta en una activación incontrolada. El imatinib inhibe la activación de Abl induciendo una remisión en el 95% de los casos de CML avanzado. El imatinib también inhibe otro RTK, c-kit que se encuentra desregulado en una gran variedad de neoplasias en humanos incluyendo el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) donde el 60% al 90% presentan una mutación de c-kit. Los GIST son altamente resistentes a la quimioterapia, con esta el pronóstico es pobre (<5% de respuesta); sin embargo,  con el uso de imatinib aproximadamente 50% a 70% de los pacientes responden al tratamiento. Otros inhibidores de bajo peso molecular para uso en humanos que han mostrado eficacia en otros tipos de cáncer son gefitinib, erlotinib, sunitinib y sorafenib, entre muchos otros.
   
En la actualidad, en medicina veterinaria se han desarrollado dos inhibidores de bajo peso molecular de proteínas TK para uso en perros, el toceranib (Palladia) y el masitinib (Kinavet). Estos medicamentos, en ciertos países se encuentran disponibles de manera comercial. El toceranib inhibe los receptores KIT, VEGF-2, PDGF y Flt-3. En adición al efecto citototóxico en células neoplásicas, se ha demostrado que los inhibidores TK pueden además tener efectos inmunomoduladores, particularmente inhibiendo a las células que pueden favorecer el desarrollo de neoplasias como linfocitos T reguladores (Treg) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDS). El masitinib es un inhibidor de bajo peso molecular aparentemente más específico que inhibe de manera primaria a KIT, aunque también inhibe PDGFa and b, Lyn, FGFR3 y FAK. Esta mayor especificidad, le da la ventaja de ser potencialmente ser un fármaco más seguro de utilizar, sobro todo si es combinado con otras modalidades como quimioterapia; sin embargo su efecto antiangiogénico aparentemente es potencialmente menor en comparación con toceranib. Ambos medicamentos están indicados en el tratamiento de mastocitomas, ya que las células cebadas (normales y malignas) expresan c-kit, que es fundamental para el desarrollo y diferenciación de estas y como antes mencionado aproximadamente 25% de los mastocitomas de grado 2 y 3 presentan una mutación en este receptor resultando en la activación constante de c-kit en la ausencia del factor de crecimiento y por lo tanto causando desarrollo, proliferación e inhibición de apoptosis de las células malignas. En estudios previos toceranib demostró ser un fármaco eficiente en el control de mastocitomas de grado 2 y 3 o con presencia de metástasis. La respuesta puede ser más favorable si la neoplasia presenta mutación de c-kit; sin embargo la respuesta fue observada incluso en neoplasias que no presentaban una mutación. La actividad biológica encontrada fue de 60%, donde aproximadamente 15% obtuvieron una remisión completa, 30% remisión parcial y 15% enfermedad estable. En la actualidad en los Estados Unidos, es un fármaco que forma parte integral en el tratamiento de mastocitomas de alto grado, con presencia de metástasis o cuando otras modalidades de tratamiento no sean una opción. A pesar de estar indicado primariamente para el tratamiento de mastocitomas, el toceranib ha demostrado tener una actividad biológica en otras neoplasias. Entre las neoplasias (con evidencia de enfermedad visible) donde se ha observado actividad biológica están el adenocarcinoma apócrino de las glándulas de los sacos anales, adenocarcinoma nasal, osteosarcoma metastásico, carcinoma tiroideo, carcinoma de células escamosas, melanoma y carcinomas neuroendócrinos, entre otras. Debido a su actividad antiangiogénica, el toceranib es un fármaco con gran potencial en el tratamiento adyuvante a cirugía o quimioterapia de otras neoplasias en el caso de tener enfermedad residual microscópica o en neoplasias con alto riesgo de causar metástasis como hemangiosarcoma, osteosarcoma, otros sarcomas, melanoma y carcinomas. La dosis recomendada es de 3.25 mg/kg PO cada 48 hrs; sin embargo en esta dosis, la probabilidad de causar efectos adversos es mayor, por lo que en la mayoría de los casos la dosis sugerida (en lo personal es la que yo recomiendo) es de 2.5 a 2.75 mg/kg administrada Lunes, Miércoles y Viernes. En la actualidad se han publicado estudios demostrando ser un medicamento que puede ser utilizado de manera relativamente segura en gatos.

El masitinib también ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de mastocitomas en perros y potencialmente ser efectivo en el tratamiento de otras neoplasias. Su mayor especificidad y menor potencial de toxicidad lo ha hecho un fármaco más seguro en la combinación con quimioterapia; sin embargo se han reportado nefropatía con pérdida de proteínas y anemia hemolítica con su uso en ciertos casos. En humanos se ha utilizado en combinación con gemcitabina apara el tratamiento de carcinoma pancreático obteniendo resultados alentadores. La dosis recomendada de masitinib en perros es de 10 a 12.5 mg/kg PO cada 24 hrs. Aunque su uso no está indicado y completamente evaluado en gatos, se han realizado estudios farmacoquinéticos en esta especie y hasta el momento la dosis recomendada en gatos es de 10 mg/kg cada 24 hrs. El masitinib puede ser efectivo para el tratamiento de mastocitomas primariamente, aunque puede llegar a tener cierta eficacia en otras neoplasias como sarcomas del sitio de inyección y  carcinomas, entre otras neoplasias; sin embargo otros estudios son necesarios para evaluar su eficacia.

El imatinib (Gleevec), un inhibidor de bajo peso molecular de las proteínas quinasas c-kit y bcr-abl, es utilizado en humanos primariamente para tratamiento de CML y tumores del estroma gastrointestinal (GIST), también ha sido evaluado para el tratamiento de mastocitomas en perros. Este medicamento es considerado  hepatotóxico en esta especie al ser utilizado en una dosis alta; sin embargo un estudio reciente perros con mastocitoma utilizando una dosis de 10 mg/kg cada 24 hrs (10 veces menor a la inicialmente utilizada), no se observó hepatotoxicidad en ninguno de los perros evaluados (n=21) y se observo respuesta en cerca del 50% de ellos. Aun en esta dosis puede llegar a causar hepatotoxicidad idiosincrásica en algunos perros por lo que, si llega a ser utilizado, es recomendado monitorear las enzimas hepáticas; si estas se encuentran elevadas, el medicamento debe de suspenderse. La utilización de imatinib en gatos no ha sido ampliamente evaluada; sin embargo la dosis de 10 mg/kg parece ser bien tolerada por esta especie y una potencial opción de tratamiento en mastocitomas, sarcoma asociado al sitio de inyección y leucemia mieloide crónica entre otras neoplasias. La utilización de imatinib en perros abre la posibilidad de tratamiento con inhibidores moleculares en medicina veterinaria en sitios donde el toceranib o masitinib no sean disponibles. La desventaja es que los medicamentos para uso humano generalmente tienen un costo elevado. Otro inhibidor de bajo peso molecular que potencialmente pudiera ser utilizado en el perro es el sunitinib (Sutent) de uso humano ya que posiblemente tiene acción similar a la del toceranib, sin embargo, en mi conocimiento no existe información en cuanto a la dosis y toxicidad en perros y gatos.

Efectos secundarios de los inhibidores de las proteínas tirosina quinasa

De manera similar a los quimioterapéuticos, los inhibidores de bajo peso molecular de proteínas TK frecuentemente inducen toxicidad  sobre tejidos normales, esto es debido al efecto de la inhibición crónica de los receptores TK que son necesarios para la sobrevivencia y proliferación celular que se da normalmente en condiciones homeostáticas. Los efectos de toxicidad son magnificados con inhibidores que inhiben múltiples receptores en comparación con inhibidores más específicos y acción reducida en el número de receptores inhibidos.

Tanto el toceranib como masitinib pueden causar anorexia, vómito, diarrea y sangrado gastrointestinal. Estos efectos suelen magnificarse en el tratamiento de mastocitomas debido a la hiperhistaminemia causada por la neoplasia, exacerbando el riesgo de irritación y ulceración gastrointestinal. Para el tratamiento de efectos gastrointestinales leves se recomienda utilizar bloqueadores de H1 (famotidina, ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) y/o metronidazol para diarrea. Si los signos clínicos son más severos, la descontinuación temporal de la terapia es recomendada y una reducción de la dosis o frecuencia de administración al reiniciar tratamiento (por ejemplo ser administrado por tres semanas y una de descanso). Los efectos mielosupresivos tienden a ser leves a moderados en la mayoría de los pacientes; sin embargo es necesario realizar hemogramas con cierta frecuencia durante el tratamiento con el fin de identificar algún problema. En ciertos casos el toceranib causa espasmos musculares localizados, que llegan a causar dolor o claudicación; antiinflamatorios, tramadol, gabapentina y descontinuación temporal del medicamento es recomendado si esto llegara a suceder. El masitinib como antes mencionado puede llegar a causar nefropatía con pérdida de proteínas. Este efecto secundario también puede llegar a presentarse con toceranib, aunque en menor frecuencia. También se ha encontrado el desarrollo de anemia hemolítica en algunos casos con masitinib. El imatinib puede inducir hepatotoxicidad idiosincrática en perros (potencialmente cualquier otro inhibidor TK puede llegar a causar este problema).

Hace falta mucho por investigar y aprender sobre la efectividad y uso de inhibidores TK, siendo una forma de tratamiento para el cáncer de cierta manera novedosa en medicina veterinaria y es esperado que en el futuro, este tipo de terapia sea parte integral en muchas neoplasias en perros y gatos.

6 comentarios:

  1. Que interesante. Me gusto mucho la información. La oncología en veterinaria en perros y gatos se ha desarrollado mucho. Felicidades.

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  2. Gostei bastante deste blog. Também fiz um (www.karcinosvet.blogspot.com.br) para falar sobre oncologia veterinária, mas é destinado principalmente aos donos de Cães e gatos. Parabéns.

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  3. Excelente informaciòn, còmo conseguimos estas drogas en Argentina? ya que las de uso humano son de un costo muy alto. Gracias

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  4. Hasta donde yo se el Palladia de Pfizer y el Kinavet de AB Science, en América, solo esta disponible en EU. Pero no se si Pfizer ya lo esté comercializando en algún otro país de Sudamérica. Habría que contactar a Pfizer en Argentina y preguntarles. Saludos

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    1. Les confirmo que en España está disponible Palladia de Pfizer.

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