martes, 24 de mayo de 2011

Osteosarcoma en Perros

Osteosarcoma en Perros



Generalidades
Osteosarcoma es la neoplasia maligna primaria del hueso más común en el perro. Se caracteriza por un comportamiento local muy agresivo con un alto potencial de causar metástasis, siendo los pulmones el sitio más común de presentación de metástasis. Existe una predisposición de las razas grandes en desarrollar esta neoplasia como San Bernardo, Gigante de los Pirineos, Lobero Irlandés, Gran Danés, Cobrador Dorado, Doberman Pinscher, Pastor Alemán, Rottweiler y Greyhound, entre otras razas con peso mayor a 25 kg. El osteosarcoma es la neoplasia que se presenta con mayor frecuencia en perros de raza Greyhound.  El osteosarcoma puede afectar a perros de cualquier edad, sin embargo la mayoría de los casos se presenta en perros de edad media a avanzada. El sitio anatómico más frecuente de presentación es la metáfisis de huesos largos de las extremidades como fémur, radio, húmero y tibia, siendo los sitios más comunes de presentación el radio distal, húmero proximal, tibia proximal, fémur distal y tibia distal. El osteosarcoma también puede aparecer en otros sitios del esqueleto apendicular, así como en el esqueleto axial. Es importante considerar otras neoplasias malignas como diagnósticos diferenciales como condrosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma histiocítico, fibrosarcoma, entre otros sarcomas, y sobre todo si la lesión se encuentra en un sitio atípico de presentación, otras neoplasias primarias de hueso o lesiones metastáticas de otra neoplasia primaria deben ser consideradas como carcinoma prostático, carcinoma transicional de vejiga, carcinoma mamario y hemangiosarcoma, entre otras. La presencia de lesiones benignas como osteomielitis (bacteriana o fúngica) pude ser considerada como diferencial tomando como base la historia clínica, signos clínicos, hallazgos radiográficos, citológicos y/o histopatológicos.

Signos Clínicos
Los signos clínicos en su inicio, generalmente son claudicación de la extremidad afectada, y presencia de dolor e inflamación de la zona del sitio afectado, que puede llegar a desarrollarse hasta presentar claudicación severa y fractura patológica. Debido a que en algunos casos la evidencia de dolor y/o claudicación puede darse de manera aguda y muchas de las razas comúnmente afectadas suelen tener otros problemas ortopédicos, con frecuencia cuando un examen ortopédico detallado no es realizado, se puede llegar a diagnosticar algún otro problema ortopédico (concurrente o inexistente) y la presencia de la neoplasia no es detectada o sospechada. Por esto siempre es recomendado realizar un examen ortopédico detallado para detectar la zona de dolor y no simplemente asumir que la causa de dolor se debe a algún otro problema.

Diagnóstico
El diagnóstico tiene como base los hallazgos radiográficos, típicamente caracterizados por la presencia de lesiones líticas-proliferativas en la metáfisis del hueso afectado; sin embargo, un estudio citológico y/o histopatológico de la lesión debe de ser realizado para confirmar el diagnóstico. En la mayoría de los casos la citología realizada después de un aspirado de la zona lítica (en ocasiones debe ser guiado a través de ultrasonido) es de gran utilidad para establecer el diagnóstico de la presencia de una neoplasia maligna. Si el diagnóstico de malignidad es confirmado citológicamente, generalmente una biopsia prequirúrgica no es necesaria. Si la posibilidad de osteomielitis es considerada, una biopsia prequirúrgica para histopatología y cultivo deberán de ser realizadas para confirmar el diagnóstico, al menos que se haya decidido, independientemente de la causa, a la amputación como mejor opción de tratamiento. Antes de realizar biopsias prequirurgicas es importante considerar el posible riesgo que existe de causar una fractura debido al procedimiento. La lesión ósea siempre debe de ser remitida en su totalidad para su estudio histopatológico y confirmar el diagnóstico, después de haber sido removida quirúrgicamente (amputación).  La evaluación clínica de un paciente con osteosarcoma incluye un examen físico completo (incluyendo una evaluación ortopédica), radiografías del sitio afectado, radiografías torácicas, hemograma, perfil bioquímico, examen general de orina y aspirado de nódulos linfáticos regionales de encontrarse aumentados de tamaño. De tener acceso y de ser posible, idealmente se recomienda realizar una scintigrafía ósea con el fin de localizar posibles lesiones metastáticas en otros huesos (esta prueba no se hace de manera rutinaria en todos los hospitales). Las radiografías torácicas deben de ser realizadas con tres vistas: lateral izquierda, lateral derecha y ventrodorsal (o dorsoventral). Al momento del diagnóstico, la evidencia de metástasis pulmonares solamente es detectable en la minoría de los caos (menos del 10%); sin embargo se considera que aproximadamente más del 90% de los casos presentan metástasis pulmonares a nivel microscópico. Los perros con detección clínica de metástasis pulmonar, presentan un pronóstico desfavorable.  Así mismo, los pacientes con presencia de metástasis a nódulos linfáticos regionales, también presentan un pronóstico desfavorable.

Tratamiento
El tratamiento de elección para osteosarcoma apendicular consiste en la amputación de la extremidad afectada con el fin de controlar localmente a la neoplasia y control del dolor. Debido a las características agresivas de esta neoplasia y al alto potencial de metástasis (más del 90% de los casos presentan metástasis microscópica al momento del diagnóstico), la quimioterapia adyuvante después de la amputación debe de ser integrada en todos los casos. La media del tiempo de sobrevivencia en perros tratados únicamente con amputación (sin quimioterapia) es de aproximadamente 4 meses, y sólo alrededor de un 10% de los pacientes viven más de 1 año después de cirugía; mientras que los perros tratados con cirugía y quimioterapia tienen una media del tiempo medio de sobrevivencia de aproximadamente 1 año y alrededor de 20 % de los perros viven más de dos años. La quimioterapia generalmente es administrada por un total de 5 a 6 ciclos de tratamientos. Los fármacos recomendados para el tratamiento del osteosarcoma son el carboplatinoa y la doxorrubicinab. Los protocolos utilizando estos medicamentos como único agente o en combinación, presentan resultados similares. El cisplatino es y ha sido recomendado por otros autores; sin embargo debido a que el carboplatino no es nefrotóxico (en pacientes que no tengan enfermedad renal) como el cisplatino y parecen tener efectividad similar, no recomiendo el uso del cisplatino y aconsejo la utilización de carboplatino. 

Tradicionalmente, no se ha recomendado administrar terapia de mantenimiento para osteosarcoma; sin embargo, la utilización de quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de medicamentos antiangiogénicos como los inhibidores de los receptores de la tirosina kinasa R-PDGF y R-VEGF, puede tener un beneficio como mantenimiento para controlar el desarrollo de posible enfermedad residual microscópica después de haber sido terminado un protocolo con carboplatino o doxorrubicina. Como terapia metronómica se recomienda la utilización de agentes quimioterapéuticos alquilantes en dosis baja, como la ciclofosfamida (10 mg/m2 PO cada 48 hrs) en conjunto con antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), asi como la utilización de inhibidores de la tirosina kinasa como el toceranib (Palladia) o masitinib (Kinavet). En la actualidad yo utilizo como terapia de mantenimiento, toceranib (Palladia) tres veces por semana alternado con Ciclofosfamida oral en dosis baja y de ser posible un AINE que es administrado junto con la ciclofosfamida. O bien, masitinib y un AINE una vez al día y ciclofosfamida en dosis baja cada 48 hrs.  


Algunos pacientes con osteosarcoma apendicular (lesión localizada en la metáfisis distal del  radio) pueden ser candidatos a una cirugía salvando la extremidad afectada, en lugar de la amputación, utilizando un aloimplante de hueso u otro material. En estos pacientes, también es recomendado administrar quimioterapia adyuvante después de cirugía. Más del 40 al 50% de los pacientes que son sometidos a este tipo de cirugía presentan complicaciones como infección secundaria, resorción del aloimplante óseo o fractura del implante, entre otros, y en muchos de estos, la amputación acaba siendo recomendada. Los resultados de sobrevivencia entre pacientes donde es realizada una amputación y pacientes en donde es realizada una cirugía con salvamiento de la extremidad, tratados con quimioterapia adyuvante, son similares. 

Cuando la amputación o una cirugía con salvamiento de la extremidad no son una opción debido a las características del paciente, como sobrepeso severo, otros problemas ortopédicos (como una enfermedad articular degenerativa considerable en otras articulaciones o la presencia de la ruptura de un ligamento cruzado craneal en otra extremidad), problemas neurológicos considerables o presencia de metástasis, es necesario controlar el dolor. Se puede llegar a considerar la utilización de radioterapia paliativa para el control del dolor (y parcialmente de la neoplasia), que consiste en 3 a 4 tratamientos (8 a 10 Gy) semanales. Aproximadamente la radioterapia paliativa es eficiente en controlar el dolor en un 85% de los casos y la duración del control del dolor generalmente es solamente de 2 a 3 meses. Se recomienda dar en conjunto tratamiento médico paliativo para el dolor y quimioterapia para retrasar el desarrollo de la neoplasia. En algunos, cuando el dolor es controlado con radioterapia paliativa, existe el riesgo de presentarse una fractura patológica debido a que los pacientes vuelven a utilizar la extremidad afectada. Como terapia médica paliativa se recomienda una terapia multimodal incluyendo pamidronato endovenoso cada 3 semanas, antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), tamadol y gabapentina.c


aProtocolo con carboplatino:
Carboplatino 300 mg/m2 EV
El ciclo es repetido cada 21 días por 5 a 6 tratamientos.

bProtocolo con doxorrubicina:
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV.
El ciclo es repetido cada 14 días por 5 tratamientos

cProtocolo médico paliativo:
Quimioterapia: Protocolo con carboplatino o doxorrubicina.
Pamidronato 1 mg/kg administración lenta EV durante 2 hrs cada 3 semanas
Anti-inflamatorio no esteroidal (AINE) a la dosis recomendada.
Tramadol 1-4 mg/kg PO cada 8 a 12 hrs.
Gabapentina 3 mg/kg PO cada 24 hrs.
 
Protocolos de mantenimiento (antiangiogénico):

Toceranib (Palladia) y quimioterapia metronómica
Toceranib (Palladia) 2.75 mg/kg PO Lunes, Miércoles y Viernes
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/ m2 PO Martes, Jueves y Sábado o clorambucilo 1 a 2 mg/ m2 PO cada 48 hrs
+ AINE (dosis recomendada)

Masitinib (Kinavet) y quimioterapia metronómica
Masitinib (Kinavet) 10 a 12 mg/kg PO cada 24 hrs
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/ m2 o clorambucilo 1 a 2 mg/ m2 PO cada 48 hrs
+ AINE (dosis recomendada)

Quimioterapia metronómica
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/kg PO cada 48 hrs o clorambucilo 1 a 2 mg/ m2 PO cada 48 hrs
+ AINE (dosis recomendada)



9 comentarios:

  1. Excelente publicación. ¿¿Tiene alguna referencia acerca del uso de Acido Zoledrónico en pacientes con Osteosarcoma??

    ResponderEliminar
  2. Hola Hector. Estas son tres referencias y resúmenes del zeledronato.  En general su uso se limita al de otros bisfosfonatos como el pamidronato. 
    Spugnini EP, Vincenzi B, Caruso G, et al. Zoledronic acid for the treatment of appendicular osteosarcoma in a dog. J Small Anim Pract. 2009;50(1):44-6.
    Abstract
    A 10-year-old male intact Corso dog was referred for lameness and for a large neoplasm affecting the right foreleg. Physical examination of the patient revealed a 5 x 5 x 3 cm mass in the distal right foreleg. Histopathology was consistent with a diagnosis of appendicular osteosarcoma. The staging process found no evidence of metastasis. Because of the large size of the patient, the owners elected to treat their dog with antiresorptive therapy. The patient was treated with an infusion of zoledronic acid every 28 days. The tumour remained stable for 16 months and the lameness of the dog greatly improved. At that time, the patient returned for evaluation of a large rapidly growing prescapular mass. Biopsy confirmed lymph node metastasis and the dog was euthanased. Zoledronic acid showed remarkable palliation in our patient and possibly anti-tumour action and warrants further investigation.

    ResponderEliminar
  3. Wolfe TD, Pillai SP, Hildreth BE 3rd, et al. Effect of zoledronic acid and amputation on bone invasion and lung metastasis of canine osteosarcoma in nude mice. Clin Exp Metastasis. 2011;28(4):377-89.
    Abstract
    Osteosarcoma (OSA) is an aggressive, highly metastatic and lytic primary bone neoplasm commonly affecting the appendicular skeleton of dogs and children. Current treatment options include amputation of the afflicted limb, limb-sparing procedures, or palliative radiation with or without adjunct chemotherapy. Therapies that inhibit bone resorption, such as the bisphosphonates, may be an effective palliative therapy by limiting the local progression of OSA in those patients that are not viable candidates for amputation. We have developed a mouse model of canine skeletal OSA following intratibial inoculation of OSCA40 cells that spontaneously metastasized to the lungs. We demonstrated that therapy with a nitrogen-containing bisphosphonate, zoledronic acid (Zol), reduced OSA-induced bone lysis; however, Zol monotherapy or in combination with amputation was not effective at inhibiting pulmonary metastasis. While not reaching statistical significance, amputation of the tumor-bearing limb reduced the average incidence of lung metastases; however, this effect was nullified when Zol was added to the treatment protocol. In untreated mice, the magnitude of proximal tibial lysis was significantly correlated with the incidence of metastasis. The data support amputation alone for the management of appendicular OSA rather than combining amputation with Zol. However, in patients that are not viable candidates for amputation, Zol may be a useful palliative therapy for OSA by reducing the magnitude of lysis and therefore bone pain, despite the risk of increased pulmonary metastasis.

    ResponderEliminar
  4. Fan TM, de Lorimier LP, Garrett LD, et al. The bone biologic effects of zoledronate in healthy dogs and dogs with malignant osteolysis. J Vet Intern Med. 2008 Mar-Apr;22(2):380-7.
    Abstract
    BACKGROUND:
    Malignant osteolysis is a process whereby cancer cells in concert with osteoclasts erode bone matrix. Aminobisphosphonates (NBPs) such as zoledronate induce osteoclast apoptosis and thereby decrease malignant skeletal destruction, severity of bone pain, and frequency of pathologic fracture.
    HYPOTHESIS:
    IV-administered zoledronate will reduce homeostatic bone turnover in healthy dogs and pathologic bone resorption in dogs diagnosed with primary and secondary bone tumors.
    ANIMALS:
    Six healthy dogs and 20 dogs with naturally occurring primary or metastatic bone tumors were administered zoledronate IV.
    METHODS:
    Prospective study: In all dogs, healthy (n = 6) and with malignant osteolysis (n = 20), the bone biologic effects of zoledronate were evaluated by quantifying changes in serum C-telopeptide (CTx) or urine N-telopeptide (NTx) concentrations or both. In dogs with osteosarcoma (OSA) (n = 10), serial changes in tumor relative bone mineral density (rBMD) assessed by dual-energy x-ray absorptiometry were used to characterize zoledronate's antiresorptive effects within the immediate tumor microenvironment. Additionally, the biochemical tolerability of zoledronate was assessed in 9 dogs receiving multiple (> or =2) consecutive treatments.
    RESULTS:
    All dogs had significant reductions in serum CTx or urine NTx concentrations or both after zoledronate administration. In a subset of dogs with appendicular OSA, reduced urine NTx concentrations and increased primary tumor rBMD coincided with improved limb usage as reported by pet owners in dogs treated with zoledronate and concurrent oral analgesics. Multiple zoledronate infusions were not associated with biochemical evidence of toxicosis.
    CONCLUSIONS AND CLINICAL IMPORTANCE:
    In dogs with skeletal neoplasms, IV-administered zoledronate exerts bone biologic effects, appears safe, and can provide pain relief.

    ResponderEliminar
  5. Buen día Médico.

    Es posible contactarlo para una cita para que evalúe a mi mascota? De antemano le agradezco su atención.

    ResponderEliminar
  6. Hola. En donde te encuentras? Yo la mayor parte del tiempo estoy en EU, pero puedo asesorar en un hospital que se encuentra en Mexico (Mexico DF). Probablemente sea mas facil que me contactes por correo electronico: faberger@oncologiavet.com
    Saludos

    ResponderEliminar
  7. Le acabo de enviar un correo.

    Muchas gracias.

    ResponderEliminar

Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.