lunes, 6 de junio de 2011

Mieloma múltiple y neoplasias de células plasmáticas

Mieloma múltiple y neoplasias de células plasmáticas



Generalidades
Este grupo de neoplasias se originan a partir de la línea celular de linfocitos B con diferenciación en células plasmáticas. En general, estas neoplasias se clasifican en neoplasias de células plasmáticas extramedulares (plasmacitomas solitarios) y mieloma múltiple. El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas originada en la medula ósea y que se disemina de manera sistémica. En ocasiones se puede presentar un plasmacitoma óseo solitario, sin embargo estos eventualmente, de no ser tratados, progresan hasta desarrollar un mieloma múltiple diseminado. La afección en medula ósea puede ser localizada o de manera difusa, pudiendo causar zonas localizadas de lisis ósea.  El mieloma múltiple abarca aproximadamente un 2% de las neoplasias hematopoyéticas en el perro y generalmente se presenta en pacientes de edad media-avanzada (>8 años). El mieloma múltiple también se presenta en gatos, generalmente de edad avanzada (>10 años). Las lesiones líticas también pueden presentarse en gatos, sin embargo estas no son tan frecuentes como en el perro y en mi experiencia es más frecuente encontrar esplenomegalia que lesiones óseas. En gatos no se ha asociado la relación del desarrollo de neoplasias de células plasmáticas con leucemia viral felina (FeLV) o con inmunodeficiencia viral felina (FIV).

Debido a que el mieloma múltiple es originado a partir de la expansión monoclonal de células plasmáticas, generalmente se detecta la presencia en exceso de un solo tipo de inmunoglobulina (hiperglobulinemia monoclonal) o alguno de sus componentes. Esta es causada por la sobreproducción incontrolada de inmunoglobulina por parte de las células neoplásicas. En perros, es más común encontrar hiperglobulinemia tipo IgG o IgA, mientras en gatos es más común encontrar gamopatías tipo IgG. En algunos casos la gamopatía es de tipo IgM y el término macroglobulinemia puede ser utilizado (macroglobulinemia de Waldenstrom). Es posible encontrar casos que presenten gamopatías biclonales, y en raras ocasiones, se pueden encontrar mielomas múltiples no secretorios, por lo que la ausencia de una gamopatía monoclonal no necesariamente excluye por completo un posible diagnóstico de mieloma múltiple. También es importante recordar que en ciertos casos la sobreproducción de inmunoglobulinas llega a ser controlada y suprimida por el mismo organismo, por lo que en algunos casos, es posible encontrar una  gamopatía monoclonal dentro de los valores normales de los niveles de globulina total. La producción anormal de inmunoglobulina puede llegar a darse de manera incompleta, con la formación de cadenas ligeras de la inmunoglobulina que son excretadas en la orina (proteínas de Bence Jones) y que no son detectadas en el examen general de orina de rutina.

Signos clínicos
Los signos clínicos generalmente están asociados con el resultado de la presencia de niveles aumentados de inmunoglobulinas circulantes, con la infiltración de células malignas en distintos órganos o por su infiltración en médula ósea y/o hueso.  La presencia de inmunoglobulinas anormales en exceso, especialmente si se trata de IgA e IgM, forman polímeros circulantes de alto peso molecular, causando hiperviscosidad sanguínea. La hiperviscosidad causa generalmente hemorragia debida a la combinación de varios factores: la presencia anormal incrementada de inmunoglobulinas interfiere con la coagulación inhibiendo la agregación plaquetaria y la liberación de factores plaquetarios generando una polimerización pobre de fibrina; la hemorragia, también se ve agravada debido a la presencia de trombocitopenia causada por la infiltración, en muchos de los casos, de las células malignas en médula ósea. Los casos que presentan hemorragia pueden tener evidencia de petequias, equimosis, epistaxis, melena y/o hematuria. En perros, es común encontrar tiempos prolongados de protrombina y tromboplastina. Debido a la hiperviscosidad y sus complicaciones, también se llega a encontrar signos clinicos del sistema nervioso central como cambios de comportamiento, síndrome vestibular central y convulsiones; así como daño ocular como dilatación y tortuosidad de vasos retinales, hipema,  desprendimiento retinal y ceguera. Los daños causados por la hiperviscosidad en el sistema nervioso central y retina están relacionados con las anormalidades en el sistema de coagulación, daño a capilares e hypooxigenación. Algunos pacientes pueden desarrollar enfermedad renal (se ha publicado en hasta un tercio de los pacientes) principalmente como resultado de la proteinuria de Bence Jones, infiltración de las células neoplásicas y perfusión disminuida causada por la hyperviscosidad y presencia de hipercalcemia, entre otras causas. Las cadenas ligeras, al tener un bajo peso molecular, son filtradas a través  del glomérulo causando una precipitación de proteínas con un consecuente daño glomerular y obstrucción de los túbulos renales por la formación de formación de cilindros de proteína. La hipercalcemia se presenta en menos del 20% de los casos en perros y con menor frecuencia en gatos. Esta es causada por la producción, por parte de las células neoplásicas, de citoquinas activadores de osteoclastos (linfotoxina, factor de necrosis tumoral alfa e interleucinas 1, 3 y 6) que estimulan la resorción ósea, liberación de calcio y disminución de la formación de hueso por la inhibición osteoblástica. Las células plasmáticas malignas también pueden producir hipercalcemia paraneoplásica de malignidad por la producción del péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP). Es importante recordar que la hiperglobulinemia causa la unión del calcio a esta, por lo que la medición de calcio ionizado, y no de calcio total, es necesaria para confirmar la evidencia de hipercalcemia en pacientes con mieloma múltiple. Debido a la infiltración de las células neoplásicas en medula ósea, es común encontrar citopenias como trombocitopenia, leucopenia y anemia normocítica normocrómica (que también puede ser causada por enfermedad crónica, hemorragia y destrucción incrementada de eritrocitos). Aproximadamente 50% a 70 % de los casos en perros presentan anemia no regenerativa. En el caso de presentar neutropenia, los pacientes están predispuestos a padecer infecciones secundarias; aunque estas también pueden presentarse, a pesar de haber una cuenta normal de neutrófilos, debido a la supresión de producción de inmunoglobulinas normales. Debido a la hiperviscosidad, algunos casos también pueden desarrollar cardiomiopatías.

Los signos clínicos son variables dependiendo de las patologías asociadas con la enfermedad. De existir trombocitopenia y desordenes de la coagulación, se puede encontrar presencia de petequias, equimosis, epistaxis, sangrado gingival, hipema o signos neurológicos. La presencia de lesiones óseas puede causar claudicación, dolor, fracturas patológicas y mielopatías por infiltración vertebral. La presencia de esplenomegalia es común en gatos y en algunos perros por la infiltración de células neoplásicas.

Diagnóstico
El diagnóstico de mieloma múltiple generalmente requiere de la demostración de dos o más de los siguientes criterios: infiltración de células plasmáticas malignas (plasmacitosis) en medula ósea, la presencia de lesiones osteolíticas, la demostración de una gamopatía monoclonal en suero u orina, proteinuria de Bence Jones y presencia de infiltración de células plasmáticas malignas (atípicas) en bazo y/o hígado. El porcentaje normal de células plasmáticas en medula ósea es generalmente menor al 5%, por lo que encontrar una infiltración de células plasmáticas mayor a 10 a 20% o encontrar células plasmáticas con características atípicas, generalmente es indicativo del diagnostico de mieloma múltiple. En ocasiones el porcentaje puede ser menor (5 a 10%), por lo que la atipia celular es importante para considerar el diagnóstico. No siempre existe evidencia de lesiones osteolíticas, en perros aproximadamente 50% de los casos las presentan, y en gatos, aunque no está bien determinado, probablemente sea menos frecuente que en perros. Debido a esto, la presencia de  plasmacitosis en medula ósea en conjunto con una gamopatía monoclonal progresiva es indicativa del diagnóstico. En muchos casos, especialmente en los gatos, la demostración de infiltrado de células plasmáticas con características atípicas (células neoplásicas) en bazo o en otros órganos como hígado o nódulos linfáticos, en conjunto con una gamopatía monoclonal es generalmente suficiente para determinar el diagnóstico.

En todos los casos,  se debe de realizar un hemograma, bioquímica sanguínea y examen general de orina. También es recomendado realizar un cultivo de orina, ya que la mayoría de los pacientes se encuentran inmunológicamente comprometidos. Es necesario realizar una electroforesis sérica para la demostración de una gamopatía monoclonal y de ser posible una inmunoelectroforesis para determinar el tipo de inmunoglobulina implicada.  Para la detección de proteínas de Bence Jones es necesario realizar una precipitación por calor y electroforesis.

Las radiografías torácicas y abdominales son recomendadas para la localización de lesiones líticas en los huesos presentes en estas áreas, así como la detección de organomegalia. También es recomendado realizar radiografías de los sitios específicos donde previamente se ha detectado presencia de dolor. Una tomografía computarizada o resonancia magnética puede ser de ayuda en la identificación de lesiones; mientras que una scintigrafía nuclear generalmente no es recomendada debido a que al existir una disfunción osteoblástica, la captación del tecnecio-99 es inadecuada. Un ultrasonido abdominal con aspirado de bazo y de otros órganos que presenten evidencia de infiltración es recomendado para la demostración de la presencia de células plasmáticas atípicas en estos órganos.

Tratamiento
El tratamiento consiste en controlar a la neoplasia, así como tratar los problemas secundarios relacionados a esta. En la mayoría de los casos, en caso de ser necesario, se deben administrar fluidos intravenosos para corregir la hipovolemia, deshidratación, corrección de problemas vasculares, azotemia e hipercalcemia. El tipo de fluido de elección para ayudar en corregir la hipercalcemia es solución salina 0.9%; la corrección de la hipercalcemia además consiste en tratar y controlar a la neoplasia, administración de prednisona y de ser necesaria la administración de bifosfonatos endovenosos como el pamidronato. El uso del pamidronato también puede ser de gran utilidad en el control de lesiones osteolíticas, ya que al inhibir la activación osteoclástica, se detiene la resorción ósea, controla el dolor y permite la formación ósea osteoblástica. Es importante corregir o controlar la posible disfunción renal y azotemia antes de administrar este medicamento. La dosis recomendada es de 1 a 2 mg/kg endovenoso en infusión lenta durante 2 hrs. Si existieran lesiones óseas, es importante el manejo de dolor con gabapentina, tramadol, u otros analgésicos opioides. Debido a que el tratamiento generalmente incluye el uso de prednisona, no se deben utilizar anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs). La radioterapia paliativa puede ser de gran ayuda en controlar el dolor, así como para el tratamiento local de la neoplasia, ya que las células plasmáticas son altamente radiosensibles. La radioterapia es de gran utilidad cuando las lesiones causen dolor, presenten una gran involucramiento de tejido blando, presenten compresión del cordón medular o en el caso de fracturas patológicas una vez que hayan sido estabilizadas quirúrgicamente. De coexistir una infección secundaria (cistitis, pioderma, etc.), es necesaria la administración de antibióticos. En el caso de presentar hemorragia severa, la transfusión de sangre y/o sus componentes es necesaria y si se presentara una hiperviscosidad severa pude llegar a ser necesario realizar plasmaferesis.

El tratamiento sistémico específico del mieloma múltiple, consiste en la administración de quimioterapia. Los protocolos quimioterapéuticos de elección son los que contiienen melfalán y prednisona. Hay varios protocolos descritos para el uso del melfalán. El protocolo que yo utilizo es la administración de melfalán en forma pulsátil de una dosis de 6 a 8 mg/m2 cada 24 hrs por 5 días, y el ciclo es repetido cada 21 días en conjunto con prednisona. En mi experiencia, este protocolo es mejor tolerado a largo plazo en cuanto a mielosupresion (neutropenia y trombocitopenia), en comparación a otros protocolos en donde el melfalán se utiliza cada 24 o cada 48 hrs. Aun así, el efecto adverso secundario de mayor importancia a largo plazo (generalmente cuando este ha sido administrado por más de uno a uno y medio años) es una mielosupresión acumulativa, sobre todo causando trombocitopenia, que en ocasiones llega a ser irreversible (o reversible después de varias semanas a meses de haber suspendido el fármaco). Por esta razón, es importante realizar un hemograma cada 21 días antes de la administración del melfalán, para monitorear las plaquetas y si una disminución paulatina del conteo plaquetario es detectada, el fármaco debe de ser descontinuado por algún tiempo para permitir la recuperación de estas, periodo durante el cual, otros agentes alquilantes pueden ser utilizados como la ciclofosfamida (preferentemente) o clorambucilo, una vez recuperada la trombocitopenia y si aun existe una remisión, la reiniciación de melfalán puede ser intentada a una dosis reducida o cada 28 días o bien, contiunar con ciclofosfamida o clorambucilo si la enfermedad se encuentra en rememisión y los fármacos son bien tolerados. Para la inducción, en el caso de que el paciente no se encuentre estable, recomiendo iniciar tratamiento con ciclofosfamida intravenosa en una dosis única de 200 mg/m2, y una vez estabilizado el paciente, posteriormente iniciar con la terapia oral de melfalán. La ciclofosfamida generalmente es altamente efectiva para la inducción del mieloma múltiple y también puede ser utilizada para la reinducción o como parte de un protocolo de rescate o reinducción. Como protocolo de reinducción, generalmente utilizo a la ciclofosfamida como único agente (junto con prednisona) o el protocolo VACD, que contiene doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida y dexametasona. Otros protocolos de rescate o reinducción que pueden ser condsiderados, son protocolos con lomustina (CCNU) o clorambucilo. En gatos el melfalán causa mayor mielosupresión, y en mi experiencia, la ciclofosfamida y el clorambucilo son generalmente efectivos en esta especie siendo, en mi opinión los fármacos de elección. El protocolo que utilizo es ciclofosfamide 200 mg/m2 cada 21 días o clorambucilo oral en una dosis de 20 mg/m2 cada 14 días, junto con prednisona. Como inducción o como protocolo de reinducción utilizo ciclofosfamida (200 mg/m2) como única dosis. Como terapia de reinducción la ciclofosfamida puede ser administrada (si el paciente había sido tratado con clorambucilo) junto con prednisona. Otros protocolos de reinducción en el gato incluyen melfalán (10 a 15 mg/m2 cada 14 días), VACD, y lomustina (CCNU). Existe poca información en medicina veterinaria sobre el uso de medicamentos como el bortezomib (inhibidor del proteosoma), que es utilizado como agente de rescate en humanos, y sobre el uso de inhibidores de las proteínas tirosina quinasa (TK) como el toceranib y el masitinib para uso veterinario; sin embargo, es posible que en un futuro este tipo de medicamentos pudieran ser incluidos como parte del tratamiento del mieloma múltiple en perros y gatos.

Pronóstico
En perros, más del 90% responden a la terapia con protocolo con melfalán, y más del 50% alcanzan una remisión completa. Una mejoría de los signos clínicos es esperada durante las primeras 3 a 4 semanas de tratamiento y una resolución en la hiperglobulinemia es esperada en 4 a 8 semanas después de haber sido iniciado el tratamiento. Una mejoría radiográfica de las lesiones óseas es esperada en larededor de 8 semanas o incluso mas de tratamiento. La mediana de supervivencia de perros con mieloma múltiple es aproximadamente de  1.5 años. Los pronósticos desfavorables incluyen hipercalcemia, insuficiencia renal, proteinuria de Bence Jones y lesiones osteolíticas extensas o en sitios de gravedad. En gatos el pronóstico no ha sido completamente establecido, sin embargo en mi experiencia, si la neoplasia no se presenta de manera agresiva y no presenta múltiples complicaciones, la supervivencia generalmente es mayor de 1 año.

Plasmacitomas solitarios extramedulares
Los plasmacitomas solitarios extramedulares se originan en tejidos blandos.  En ocasiones los plasmacitomas pueden aparecer en forma solitaria en hueso, sin embargo como antes fue mencionado, los plasmacitomas que se presentan en hueso de manera solitaria eventualmente, de no ser tratados, progresan hasta desarrollar un mieloma múltiple diseminado. La localización mas común de los plasmacitomas solitarios extramedulares de tejidos blandos son la piel (>85% de los casos), mucosa oral y bordes mucocutáneos, y mucosa colorectal. Con menor frecuencia, llegan a presentarse en esófago, estómago, intestino, bazo, hígado, genitales, útero, conjuntiva, globo ocular, cavidad nasal, laringe, tráquea y localización intracraneal. Los sitios cutáneos mas comunes son las extremidades, cabeza y orejas. Generalmente afecta perros de edad avanzada (>9 años). El plasmacitoma solitario extramedular cutáneo, de cavidad oral y colorrectal generalmente presentan un comportamiento benigno y la mayoría no reinciden después de la remoción quirúrgica completa. De manera ocasional, pueden llegar a presentar metástasis a nódulos linfáticos regionales, esto llega a ser mas frecuente en plasmacitomas localizados en esófago, estómago e intestino. También, de manera ocasional, la presentación puede darse de forma múltiple generalmente siendo parte de una presentación sistémica de mieloma múltiple. La mayoría de los plasmacitomas cutáneos aparecen como nódulos solitarios, elevados, homogéneos, de color rosado o grisáceo de 1 a 2 cm de diámetro (aunque pueden ser de mayor tamaño). Los plasmacitomas colorrectales generalmente causan hematoquezia, tenesmo y/o prolapso rectal. El diagnóstico de plasmacitomas solitarios puede ser establecido con citología, sin embargo en casos de neoplasias pobremente diferenciadas, la biopsia para histopatología e inminohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico. Los marcadores utilizados en inmunohistoquímica incluyen cadena ligera y pesada de inmonoglobulina (Ig), MUM-1/IRF4 y tioflavina T. También se puede utilizar la técnica de PARR, una técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR), que puede ser utilizada para confirmar el diagnóstico de plasmacitoma. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno clonalmente reordenado (en la región variable del receptor de membrana de los linfocitos). El término de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar clonalidad. En general, es recomendado excluir la posibilidad de presentación sistémica antes de decidir el tipo de tratamiento, sobre todo en caso de plasmacitomas solitarios localizados en otros sitios que la piel, mucosa oral o colorrectal, y deben incluirse hemograma, química sanguínea, radiografías y considerar, de ser indicado, una electroforesis sérica. El pronóstico de plasamacitomas solitarios extramedulares localizados en piel, mucosa oral o colorrectal es excelente después de la remoción completa de la lesión. La utilización de quimioterapia adyuvante, con melfalán y prednisona, está indicada en casos de remoción incompleta o presencia de metástasis. La radioterapia puede ser de gran utilidad en casos donde la cirugía no sea posible, sobre todo en casos de plasmacitomas solitarios de hueso, para el control local del dolor y del tumor, aunque en estos casos, la utilización de quimioterapia generalmente está indicada. Los plasmaciomas plasmablásticos o blásticos polifórmicos se consideran en general mas agresivos, por lo que en estos casos, la quimioterapia adyuvante debe ser considerada.

Protocolos para el mieloma múltiple en perros:

Protocolo melfalán /prednisona
Melfalán 6 a 8 mg/m2 PO cada 24 hrs por 5 días; el tratamiento se repite cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolos de reinduccion:

Protocolo con ciclofosfamida
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO cada 3 semanas
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolo VACD
Doxorrubicina 30 mg/m2 IV día 1. (en perros <15 kg, la dosis es de 1 mg/kg)
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO o IV día 8.
Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m2 IV día 15
Dexametasona 0.5 a 1 mg/kg PO, SQ o IV días 1, 8 y 15.

Protocolo con lomustina
Lomustina 60 a 70 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolo con clorambucilo
Clorambucilo 20 a 30 mg/m2 PO cada 14 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.


Protocolos para el tratamiento de mieloma múltiple en gatos:

Protocolo con ciclofosfamida
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolo con clorambucilo
Clorambucilo 20 mg/m2 PO cada 14 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolos de reinducción en el gato:
Protocolo con ciclofosfamida
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolo con melfalan
Melfalan 10 a 15 mg/m2 PO cada 14 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.

Protocolo VACD
Doxorrubicina 1 mg/kg IV día 1.
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO o IV día 8.
Vincristina 0.5 mg/m2 IV día 15
Dexametasona 1 mg/kg PO, SQ o IV días 1, 8 y 15.

Protocolo con lomustina
Lomustina 50 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m2 PO cada 48 hrs.




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