Enfermedades histiocíticas

Generalidades

Los histiocitos son un subconjunto de los leucocitos que juegan un papel integral en el funcionamiento del sistema inmune. Estas células se derivan de la médula ósea a partir de células precursoras CD34+ que al diferenciarse, froman dos líneas celulares: las de linaje monocítico/macrófago y las de linaje de células dendríticas. A pesar de esta diferenciación, las células de ambos linajes conservan muchos de los mismos antígenos de superficie, así como receptores de superficie de inmunoglobulinas y moléculas del complemento. En humanos y en perros se han identificado diferentes tipos de células dendríticas, incluyendo células dendríticas  de la epidermis (llamadas células de Langerhans), células dendríticas intersticiales de diversos órganos y células dendríticas interdigitando las regiones de células T en órganos linfoides periféricos. En el perro, las células dendríticas hasta ahora bien definidas en causar enfermedades histiocíticas proliferativas de la piel  son: las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) que se localizan en la epidermis y epitelio folicular, y las células dendríticas dérmicas (pertenecientes a las células dendríticas intersticiales) que se localizan en la dermis perivascular.

Las células dendríticas sirven como parte de la respuesta inmune adaptativa, actuando como células presentadoras de antígeno. Estas, como antes mencionado, se derivan a partir de células precursoras en la médula ósea y migran a través de la sangre al tejido cutáneo y mucosa epitelial, donde residen y realizan su función. Es en estos sitios es donde se produce el procesamiento de antígenos y una vez que un antígeno ha sido procesado, los células dendríticas migran a la paracorteza de los nódulos linfáticos donde presentan antígenos a las células T  para iniciar una respuesta inmune. Las células dendríticas expresan moléculas CD1a que en conjunto con las moléculas complejo de histocompatibilidad (MHC) clase I y clase II, son responsables de la presentación de antígenos a las células T. Las integrinas beta-2 (CD11 y CD18) son moléculas de adhesión; la molécula CD11c es expresada por las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) y células dendríticas intersticiales, mientras que los macrófagos expresan predominantemente CD11b (o CD11d en la pulpa roja del bazo y médula ósea). Las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) expresan la molécula E-cadherina mientras que las células dendríticas intersticiales expresan la molécula CD90 (Thy-1).

Las células del linaje monocito/macrófago tienen una función fagocítica. Los monocitos, después de haber sido originados en la médula ósea, circulan a través de la sangre y migran a los tejidos formando macrófagos maduros. Los macrófagos se encuentra en varios tejidos, incluyendo la piel, bazo, pulmón (llamados macrófagos alveolares) e hígado (llamados células de Kupffer). Los macrófagos forman parte del sistema reticuloendotelial, el cual forma parte del sistema inmune innato.

Existen por lo menos cuatro enfermedades histiocíticas proliferativas reconocidas en los perros. Estas enfermedades varían desde ser procesos localizados, reactivos, o bien, procesos neoplásicos benignos o malignos. Estos enfermedades pueden llegar a ser difíciles de diferenciar de procesos granulomatosos, trastornos inflamatorios reactivos o de enfermedades linfoproliferativas, siendo, en algunas ocasiones, un reto el diagnosticarlas adecuadamente, además de otras razones que incluyen: la falta de marcadores de histoquímica que permite determinar con fiabilidad la célula de origen para cada condición, la terminología confusa utilizada para describir los distintos trastornos, y el comportamiento clínico variable de enfermedades supuestamente relacionadas. La tinción inmunohistoquímica, que implica el uso de anticuerpos dirigidos contra los antígenos celulares en la superficie citoplasmática de los leucocitos conocido como grupo de diferenciación antígenos (antígenos CD), permite al patólogo hacer un diagnóstico definitivo de las neoplasias histiocíticas, diferenciándolas de otras neoplasias, como linfoma, mastocitoma pobremente diferenciado e histiocitoma fibroso maligno (MFH). Además, la inmunohistoquímica permite una distinción específica entre las distintas enfermedades histiocíticas proliferativas.

Las cuatro enfermedades histiocíticas proliferativas mejor definidas y reconocidas en perros son: histiocitoma cutáneo canino, histiocitosis cutánea, histiocitosis sistémica y sarcoma histiocítico.

HISTIOCITOMA CUTÁNEO

Histiocitoma cutáneo es una neoplasia benigna compuesta por células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) y generalmente se presenta como una lesión solitaria que forma un nódulo bien delimitado en forma de botón,  de rápido crecimiento (1 a 4 semanas), eritematoso, alopécico,  en ocasiones ulcerado y generalmente menor de 2.5 cm. En general se presenta en perros jóvenes (< 3 años de edad), sin embargo puede presentarse en perros de cualquier edad. Se ha documentado una predisposición en ciertas razas, pero prácticamente se puede presentar en cualquier raza y no existe predisposición sexual. La neoplasia comúnmente se localiza en cabeza, pabellón auricular, cuello y extremidades, pero puede llegar a aparecer en cualquier otro sitio. El proceso de regresión se caracteriza citológica- e histopatológicamente por la infiltración de linfocitos. Los histiocitomas cutáneos generalmente se diagnostican fácilmente por examen citológico, aunque el diagnóstico se confirma con la histopatología e inmunohistoquímica. La invasión por las células del histiocitoma en la epidermis ocurre con frecuencia y los nidos de células histiocítias dentro de la epidermis, asemejan a los agregados de Pautrier (estos se encuentran característicamente en el linfoma epiteliotrópico), por lo que en algunos casos la inmunohistoquímica es de gran utilidad para confirmar el diagnóstico. El inmunofenotipo del histiocitoma es típicamente CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/E-cadherina+. El inmunofenotipo debe de ser realizado en tejido congelado o preparaciones citológicas, aunque la E-cadherina puede también ser realizada en tejido fijado en formalina y conservado en parafina. Los histiocitomas no expresan CD90 (Thy-1) ni CD4 (marcador de células dendríticas activadas), mientras que estos marcadores son expresados consistentemente por los histiocitos en los procesos de histiocitosis cutánea y sistémica. Estos marcadores pueden ser utilizados en citometría de flujo.

Por lo general, ningún tratamiento es necesario, ya que en la mayoría de los casos, el histiocitoma tiene un comportamiento benigno y las lesiones presentan regresión espontánea dentro de 1 a 2 meses. Sin embargo, la cirugía puede ser considerada para lesiones que no presenten regresión durante un periodo de tiempo prolongado o en lesiones que causen molestia. En ocasiones, los pacientes pueden presentar linfadenopatía del nódulo regional causada por la migración de las células de Langerhans a este. La linfadenopatía, de presentarse, generalmente presenta regresión junto con las lesiones cutáneas. En casos donde la cirugía no es posible, una respuesta puede ser vista con la administración tópica de glucocorticoides (en DMSO) o administración intralesional de triamcinolona, sin embargo, el uso de inmunosupresores es controversial, ya que estos inhibirían la regresión mediada por linfocitos. En raras ocasiones, algunos casos pueden desarrollar lesiones múltiples (histiocitosis cutánea de células de Langerhans) y pueden presentar metástasis a nódulos linfáticos. Esta presentación puede ser mas común en la raza Shar-Pei, sin embargo puede llegar a ocurrir en cualquier raza. En estos casos la regresión puede ser retardada hasta por mas de 10 meses, lo que puede causar complicaciones clínicas, por lo que tiene un pronóstico reservado a pobre. En estos casos, el tratamiento con lomustina o inhibidores de la tirosina quinasa como el masitinib pueden llegar a ser intentados.

HISTIOCITOSIS REACTIVA

La histiocitosis reactiva se divide en histiocitosis sistémica e histiocitosis cutánea. La histiocitosis cutánea es una enfermedad benigna que se caracteriza por la agregación difusa de los histiocitos en la piel y tejido subcutáneo formando nódulos, placas y costras. Esta enfermedad típicamente se presenta en perros jóvenes, aunque puede aparecer en perros de cualquier edad. Las lesiones pueden ser localizadas o multifocales y generalmente se presentan en cabeza, pabellón auricular, extremidades, plano nasal, borde mucocutáneo de la cavidad nasal y escroto. Cuando las lesiones se extienden a la mucosa nasal, la enfermedad es considerada como histiocitosis sistémica.

Histopatológicamente, las lesiones se caracterizan por la presencia de un infiltrado histiocítico pleocelular y generalmente perivascular en la dermis y tejido subcutáneo. Es común encontrar presencia de linfocitos y neutrófilos. El inmunofenotipo de las células histiocíticas se caracteriza por ser CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/CD90+ (también conocido como Thy-1)/CD4+ y es negativo a E-cadherina. La mayoría de los casos de hitiocitosis cutánea presentan un curso benigno de la enfermedad, sin embargo requieren de tratamiento prolongado (tiempo indefinido) de terapia inmunosupresiva.  Típicamente, el uso de corticosteroides sistémicos es indicado, sin embargo solamente el 50% de los casos responden completamente, por lo que en la mayoría de los casos, es recomendado utilizar en conjunto otros fármacos como ciclosporina, azatioprina, leflunomida o micofenolato. La histiocitosis sistémica es una enfermedad proliferativa benigna de histiocitos. Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en perros de raza Bernés de la Montaña, Rottweiler, Cobrador Dorado y Cazador de Lobos Irlandés. La edad de presentación generalmente es de 3 a 9 años. Las lesiones cutáneas y subcutáneas son iguales a las de histiocitosis cutánea, sin embargo en la histiocitosis sistémica, otros sitios son afectados como las membranas mucosas (generalmente nasal y conjuntiva), nódulos linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y pulmones. Los signos clínicos son variados, dependiendo del órgano/tejido involucrado(os), pero la mayoría de los casos presentan linfadenopatía generalizada y organomegalia. Es común encontrar depresión, anorexia, pérdida de peso,  rinitis y/o conjuntivitis y signos respiratorios. Citológicamente las lesiones se caracterizan por la presencia de células inflamatorias con la predominancia de células histiocíticas, siendo similar a una inflamación granulomatosa, por lo que el diagnóstico definitivo requiere de la histopatología. El inmunofenotipo de las células histiocíticas es CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/CD 90+  (coocido como Thy-1)/CD4+. La terapia requiere de tiempo prolongado (tiempo indefinido) de terapia inmunosupresiva con corticosteroides; sin embargo, en general el uso de corticosteroides como terapia única tiende a ser parcialmente efectivo o inefectivo, por lo que la combinación de estos en conjunto con otros fármacos como ciclosporina, azatioprina, leflunamida o micofenolato es recomendado para el control a largo plazo.

SARCOMA HISTIOCÍTICO

El sarcoma histiocítico es una proliferación e infiltración de histiocitos neoplásicos e incluye la forma localizada en un solo órgano y la forma diseminada afectando múltiples órganos; la presentación diseminada es llamada sarcoma histiocítico diseminado (anteriormente denominado histiocitosis maligna). Esta neoplasia es observada con mayor frecuencia en perros de raza Bernés de la Montaña, Cobrador de Pelo Liso, Rottweiler y Cobrador Dorado. El sarcoma histiocítico localizado ocurre en la mayoría de los casos en la piel y tejido subcutáneo, generalmente en extremidades, sin embargo puede ocurrir en cualquier otros sitio anatómico o en otros órganos como tejido periarticular, pulmón, bazo, hígado, nódulos linfáticos, estómago, intestinos, mediastino, globo ocular, cavidad nasal, hueso, médula ósea y sistema nervioso central. Se ha encontrado que el sarcoma histiocítico representa el 5% de las neoplasias cerebrales y aparentemente es la neoplasia más común de la cápsula sinovial. La presentación ocular generalmente es encontrada como parte de la forma diseminada. El sarcoma histiocítico hemofagocítico es un subtipo de esta neoplasia que es originada a partir de los macrófagos y no de las células dendríticas. Esta presentación en general, tiende a tener un comportamiento mas agresivo.

Los signos clínicos son variados dependiendo del sitio de presentación; si esta es de manera localizada, generalmente la presencia de una tumoración, dolor, claudicación, tos, presencia de una masa abdominal u otro signo clínico específico al órgano involucrado. Los signos clínicos de la forma diseminada incluyen anorexia, letargia, pérdida de peso, debilidad y linfadenopatía. La linfadenopatía puede ser distante al sitio de la localización primaria de una neoplasia localizada. Los casos de sarcoma histiocítico hemofagocítico generalmente incluyen los relacionados a la presencia de anemia y trombocitopenia. El diagnóstico pude ser determinado citológicamente; sin embargo el diagnóstico definitivo requiere de la evaluación histopatológica. Las células del sarcoma histiocítico son células discretas (pertenecen a las neoplasias de células redondas) y grandes que presentan anisocitosis, anisocariosis marcada y gran actividad mitósica. El núcleo es redondo a ovalado con múltiples nucléolos y presentan un citoplasma moderado a abundante, ligeramente basofílico y vacuolado. Algunos casos presentan presencia de células multinucleadas y/o eritrofagocitosis. La inmunohistoquímica es de gran utilidad para distinguir esta neoplasia de otras neoplasias de células redondas como el linfoma. En tejido fijado en formalina y conservado en parafina es posible hacer un panel que incluye CD3, CD79a y CD18; debido a que las células histiocíticas expresan CD18 aproximadamente 10 veces mas que los linfocitos, es relativamente fácil la distinción de estos, además de que la mayoría de las células linfoides expresan CD3 (marcador de células T) o CD79a (marcador de células B). De ser posible, si se realiza inmunohistoquímica en tejido congelado, el sarcoma histiocítico expresa CD1, CD11c y MHC clase II (siendo negativo a CD4, CD90 (Thy-1), E-cadherina y CD11d) y el sarcoma histiocítico hemofagocítico expresa CD1 (baja expresión o en parches), CD11d y MHC clase II (y es negativo a CD11c, CD4, CD90 (Thy-1) y E-cadherina). En todos los casos, es recomendado realizar una estadificación clínica completa del paciente para determinar si la enfermedades es localizada o diseminada, incluyendo la realización de un hemograma y química sanguínea, en donde es común encontrar evidencia de anemia, trombocitopenia, leucocitosis, aumento de las enzimas hepáticas e hipoalbuminemia. La hipercalcemia no es un hallazgo común, pero puede presentarse en algunos casos. Si hay evidencia de linfadenopatía, debe de relizarse un aspirado para la evaluación citológica. También deben realizarse estudios radiográficos torácicos y ultrasonografía abdominal, donde comúnmente es encontrado involucración pulmonar en forma de un infiltrado diseminado, lesiones consolidadas en parches o presencia de masas localizadas o múltiples. También puede llegar a encontrase presencia de linfadenopatía mediastínica y/o traqueobronquial. En el abdomen comúnmente se encuentra presencia de linfadeopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o presencia de masas en estos u otros órganos. Si existe presencia de bicitopenia o pancitopenias, la evaluación de la médula ósea puede revelar un infiltrado de las células neoplásicas.

El tratamiento del sarcoma histiocítico localizado incluye la remoción quirúrgica de la neoplasia, con el fin de obtener una excisión completa. Si la neoplasia esta localizada en una de las extremidades, en muchas ocasiones se requiere de la amputación del miembro afectado. Los pacientes con presentación localizada, en general tienen mejor pronóstico que pacientes con la forma generalizada; sin embargo, debido a que la forma localizada tiene la posibilidad de  diseminarse y causar metástasis en la mayoría de los casos, la quimioterapia sistémica adyuvante debe de ser siempre considerada. La lomustina (CCNU) es considerada como el fármaco más efectivo para esta neoplasia. En un estudio donde la lomustina fue utilizada de manera adyuvante a cirugía y/o radioterapia en sarcomas histiocíticos localizados, se documentó una mediana del tiempo de supervivencia de 19 meses. La radioterapia puede ser útil en controlar enfermedad residual después de cirugía, aún no se ha determinado si protocolos con intención de cura tienen mayor eficacia que protocolos paliativos. En un estudio reciente en Cobradores de Pelo Liso con sarcoma histiocítico, se encontró que los pacientes que recibieron radioterapia y quimioterapia con lomustina presentaron una mediana del tiempo de supervivencia de 208 días. La presentación diseminada es una enfermedad de progresión muy rápida que tiene un pronóstico pobre a pesar de un tratamiento agresivo. La recomendación de tratamiento, es la utilización de quimioterapia sistémica con lomustina. Con tratamiento, es esperado observar una respuesta en aproximadamente 30 a 50% de los casos, sin embargo a pesar de llegar a observarse une respuesta inicial, generalmente esta es corta, siendo de aproximadamente 3 a 4 meses y un tiempo de supervivencia de 3 a 6 meses. Otros fármacos que pueden llegar de cierta manera efectivos (generalmente de eficacia limitada) incluyen la doxorrubicina, doxorrubicina liposomal (Doxil), paclitaxel, prednisona, mitoxantrona y protocolos tipo COP o CHOP. El sarcoma histiocítico hemofagocítico, generalmente presenta un comportamiento más agresivo y el tiempo de supervivencia esperado es de 1 a 2 meses a pesar de dar tratamiento.