Linfoma cutáneo

El linfoma cutáneo es una neoplasia maligna que puede afectar a perros y gatos. Aproximadamente el linfoma cutáneo representa el 1% de las neoplasias cutáneas en el perro y aproximadamente del 3 al 8% de todas las presentaciones de linfoma. En el gato el linfoma cutáneo representa aproximadamente el 2.8% de las neoplasias cutáneas. En algunos casos en humanos se ha identificado al virus humano T-linfotrópico (HTLV-1) y en algunos otros casos al virus herpes humano 8 (HHV-8) por lo que se piensa que un virus pueda estar relacionado en el desarrollo de la enfermedad, sin embargo en perros y gatos, la causa es desconocida y los gatos con linfoma cutáneo tienden a ser negativos al virus de la leucemia felina (FeLV). En humanos, aunque es controversial, se piensa que exista una posible relación entre inflamación crónica y desarrollo de linfoma epiteliotrópico. Recientemente, en un estudio retrospectivo, se planteó una posible asociación entre dermatitis atópica y linfoma epiteliotrópico en perros; en este estudio se encontró que el riesgo de desarrollar linfoma epiteliotrópico fue 12 veces mayor en perros con dermatitis atópica en comparación a perros sin presentar dermatitis atópica. Histológicamente, el linfoma cutáneo es dividido en linfoma epiteliotrópico y en linfoma no-epiteliotrópico.

LINFOMA EPITELIOTRÓPICO CUTÁNEO

En perros, el linfoma epiteliotrópico generalmente afecta a perros de edad avanzada y no tiene una predisposición racial o sexual claramente definida. Esta neoplasia se caracteriza por presentarse en un rango muy variable de lesiones cutáneas, pudiendo mimetizar muchos tipos de dermatosis. La mayoría de los pacientes son presentados por padecer una dermatitis crónica. Las lesiones cutáneas mas comunes son: eritema (80% de los casos), placas (60%), descamación (60%), Nódulos (60%), erosión/ulceración (40%), costras (40%), lesiones en la mucosa (40%), prurito (40%) y pápulas (15%).  En humanos, el linfoma epiteliotrópico se clasifica en tres subclases clínicas: micosis fungoides (presentación clásica y la variante ‘d’emblée’), reticulosis pagetoide y síndrome de Sézary. En perros la micosis fungoides es, por mucho, la presentación mas común y clínicamente no puede ser diferenciada de la reticulosis pagetoide, siendo en realidad, solamente una diferencia histopatológica.  El síndrome de Sézary es un linfoma epiteliotrópico, con lesiones idénticas a la micosis fungoides, pero asociado con la presencia de linfocitos neoplásicos en nódulos linfáticos y en circulación sanguínea periférica.

Debido a que la presentación clínica de la micosis fungoides es tan variada, es posible subclasificarla en cuatro distintas presentaciones clínicas:

1.     Eritroderma exfoliativo.  Caracterizado por la presencia de eritema afectando áreas variables del cuerpo, y aunque puede afectar cualquier sitio, el tronco y cabeza generalmente están involucrados, y puede estar asociado con prurito. Es común la presencia de descamación, alopecia y despigmentación. Con el tiempo, las lesiones pueden progresar formando parches, placas y nódulos. Además, puede presentarse linfadenopatía reactiva o causada por la infiltración de células malignas.

2.     Nódulos y placas solitarias o múltiples. Esta es la presentación mas común en el perro. La mayoría de los casos tienen presentación simultánea de parches, placas y nódulos. Las lesiones presentan eritema, descamación, erosión y/o ulceración con la formación de costra. Las lesiones pueden unirse formando lesiones mas extensas. Los nódulos presentan eritema y pueden ser desde pocos milímetros hasta varios centímetros de tamaño. Generalmente no son pruríticos ni dolorosos al menos que presentaran ulceración e infección secundaria. Puede llegar a presentarse linfadenopatía reactiva o causada por la infiltración de células malignas. En humanos se describe una presentación llamada variante ‘d’emblée’ caracterizada por ser únicamente nodular con infiltración a la dermis profunda.

3.     Eritema mucocutáneo. Caracterizado por la presencia de lesiones infiltrativas eritematosas, con despigmentación, alopecia, erosión y ulceración. Los bordes mucocutáneos de la cavidad oral y nasal, plano nasal y palpebrales, son áreas comúnmente afectadas. En ocasiones el involucramiento solamente del borde mucocutáneo oral o de algún otro borde mucocutaneo de manera solitaria pude presentarse. Otros bordes mucocutáneos que pueden afectarse son los del prepucio, vulva y ano.

4.     Enfermedad ulcerativa de la mucosa oral. Se presentan lesiones ulcerativas en la mucosa oral, sin embargo la gingiva, paladar y lengua también pueden involucrarse.

La citología de nódulos y lesiones infiltrativas revela la presencia de células linfoides, sin embargo en muchos casos no es posible apreciar cambios atípicos y si los hubiera, en ocasiones es difícil diferenciar las células con otros tipos celulares como las células histiocíticas por lo que la citología no siempre es concluyente, es por esto que el diagnóstico debe de ser confirmado por histopatología. Histopatológicamente, el linfoma cutáneo epiteliotrópico se caracteriza por la infiltración  de linfocitos T neoplásicos con tropismo específico por la epidermis, epitelio de la mucosa y estructuras anexas (folículo piloso, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas apocrinas). Las linfocitos atípicos generalmente son monomórficos aunque pueden variar dependiendo del caso. Los linfocitos son de tamaño mediano (20 a 30 micras) con núcleo hipercromático de bordes irregulares. La actividad mitótica es baja. Los linfocitos pueden estar infiltradas de manera difusa en el epitelio y además forman acumulaciones focales dentro del epitelio, llamados microabscesos de Pautrier. Con el tiempo la infiltración generalmente progresa hasta afectar a la dermis. En la reticulosis patgetoide generalmente la infiltración se limita primordialmente a la epidermis; sin embargo en fases avanzadas, la infiltración puede afectar a la dermis y su diferenciación con micosis fungoides no es posible, por lo que algunos autores consideran que la reticulosis pagetoide en perros es una variante de la micosis fungoides. En las lesiones nodulares, los linfocitos tienden a ser de mayor tamaño con citoplasma claro y abundante, dando la apariencia de células histiocíticas, además de presentar mayor actividad mitósica. Las lesiones en el síndrome de Sézary son idénticas a las de micosis fungoides con la excepción de la presencia de linfocitos pequeños con núcleo hipercromático de bordes irregulares y forma cerebriforme. Estas células son encontradas en nódulos linfáticos, en sangre periférica y en ocasiones en bazo, hígado y otros órganos.

El linfoma epiteliotrópico es originado por células T (CD3+); en perros en la mayoría de los casos (80%), las células son T cytotóxicas [CD4(-)/CD8(+)] y en aproximadamente 20% las células presentan un fenotipo CD3(+)/CD4(-)/CD8(-), que es consistente con células NK o asesinas. En el 90% de los casos en humanos, las células T son cooperadoras con un fenotipo CD3(+)/CD4(+)/CD8(-). En aproximadamente 65% de los casos de linfoma epiteliotrópico en perros, las células neoplásicas dejan de expresar CD5, esto puede ser de ayuda en reconocerlas con linfocitos reactivos.

La técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para confirmar el diagnóstico de linfoma. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno clonalmente reordenado de la región variable del receptor de membrana de los linfocitos T (TCR); si el resultado indica un antígeno monoclonal, este es consistente con la presencia de malignidad como linfoma, mientras si el producto es policlonal indica un proceso reactivo. Esta prueba tiene una sensibilidad aproximada del 91% y una especificidad del 95% en neoplasias linfoides en perros. El término de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar clonalidad.

El tratamiento del linfoma cutáneo depende de la presentación de la enfermedad. Las lesiones solitarias deben tratarse localmente, de ser posible,  con cirugía o con radioterapia. Las células linfoides son radiosensibles por lo que el tratamiento con radioterapia fraccionada (dosis total de 35 a 45 Gy) generalmente resulta en el  control por un tiempo prolongado. En un estudio reciente de perros con lifoma epiteliotropico  mucocutaneo oral, tratados con radioterapia fraccionada (con o sin quimioterapia adyuvante), se encontró una remisión completa en el 42% y una remisión parcial en el 25% de los pacientes, y la mediana del tiempo de supervivencia de los perros fue de 770 días. A pesar de que sea una presentación localizada, es recomendado utilizar quimioterapia adyuvante despues del control local quirúrgico o con radioterapia. El tratamiento de elección para el  linfoma cutáneo de presentación difusa (o de manera adyvante para casos localizados) es la quimioterapia sistémica. Los protocolos mas utilizados para el linfoma epiteliotrópico en perros son protocolos que contengan lomustina (CCNU) con prednisona. Con el uso de estos protocolos es estimado obtener una respuesta en aproximadamente 80%; sin embargo generalmente el tiempo de respuesta es corto de aproximadamente 3 (con un rango de 2 a 6 meses), aunque ocasionalmente se observan remisiones mas duraderas. En lo personal, el protocolo que utilizo es un protocolo con lomustina, vincristina y prednisona con os in la inducción con L-asparaginasa. Otras opciones de quimioterapia, incluyen los protocolos tipo CHOP y COAP. En lo personal, recomiendo como segunda línea protocolos que contengan doxorrubicina (protocolos tipo CHOP). Otros agente que he utilizado, sobre todo como terapia de mantenimiento o sustitución en dado caso que la lomustina tenga que ser descontinuada son el melfalán, ciclofosfamida y clorambucilo. Otro protocolo que puede llegar a ser efectivo, ya que en general se considera ser mas efectivo en linfomas de células T, es el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona). En lo personal no he llegado a tratar a una gran cantidad de pacientes con linfoma epiteliotrópico con este protocolo para llegar a una conclusión, pero en mi opinión tiene fundamentos válidos para ser una razonable alternativa de tratamiento. El tratamiento con retinoides (isotretinoina o etretinato) o con altas dosis de ácido linoleico, ha sido documentado en el pasado en presentar cierta eficacia en el tratamiento de linfoma epiteliotrópico en perros; sin embargo la falta de repetitividad de resultados, hace que en la actualidad exista controversia en cuanto a su uso y eficacia; sin embargo, mientras no causen efectos secundarios, estos pueden llegar a ser utilizados. En la actualidad no se recomienda de manera estricta el uso de mecloretamina de manera tópica ya que este es un agente quimioterapéutico altamente carcinogénico, y la exposición directa a este agente es considerado de alto riesgo para la salud (el contacto con este agente se ha asociado al desarrollo de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de colon y linfoma de Hodgkin’s en humanos). En gatos, el tratamiento de elección se incluyen protocolos con base a lomustina o doxorrubicina (protocolos tipo CHOP). Es importante en todos los casos de linfoma epiteliotrópico el reconocimiento y tratamiento, tanto  tópico como sistémico, de complicaciones secundarias como la presencia de pioderma secundario y prurito, lo que ayuda en gran manera a mejorar la condición de la piel y de la calidad de vida de los pacientes. Aunque no es común que ocurra una muerte natural debido a la neoplasia, desafortunadamente en muchos casos, la eutanasia es necesaria debido a la severidad de la condición de la piel y deterioro de la calidad de vida.

LINFOMA NO-EPITELIOTRÓPICO CUTÁNEO

El linfoma no-epiteliotrópico puede aparecer de manera primaria o en conjunto de una presentación multicéntrica. La mayoría de los linfomas no-epiteliotrópicos en perros y gatos son de origen celular T (CD3+), y siendo la mayoría CD8+/CD4- o CD8-/CD4-. Las células T generalmente expresan CD45RA, distinguiéndose del linfoma epiteliotrópico donde las células T generalmente son negativas a este marcador. En gatos, las células generalmente son CD3+/CD8-/CD4-. El linfoma no-epiteliotrópico es considerado en ser la presentación mas común de linfoma cutáneo en gatos, pero en perros es mas común el linfoma epiteliotrópico. En gatos se ha encontrado que aproximadamente el 40% son positivos al virus de la leucemia viral felina (FeLV).

El linfoma no-epiteliotrópico se caracteriza por la formación de nódulos o placas únicas o múltiples localizadas en la dermis y tejido subcutáneo, e histológicamente no afectan a la epidermis, involucrando solamente a la dermis profunda y tejido subcutáneo. Las lesiones se caracterizan histopatológicamente por la formación de masas dérmicas y subcutáneas no-encapsuladas compuestas principalmente por agregados perivasculares de una población monomórfica de linfocitos, pudiendo ser células pequeñas (linfocítico) o de células grandes [linfoblástico, imunoblástico o de células claras (incorrectamente también llamado histiocítico)]. Las lesiones se pueden presentar en cualquier parte del cuerpo, aunque la cavidad oral no es comúnmente afectada y la mayoría de los casos presentan linfadenopatía regional o generalizada. En medicina veterinaria se han descrito otras dos formas distintas de presentación del linfoma no-epiteliotrópico: 1) linfoma no-epiteliotrópico vasotrópico y vasoinvasivo (también llamado granulomatosis linfomatoide) caracterizado por la presencia de nódulos y placas con una exudación masiva y presencia de costras afectando generalmente a la cara, párpados, bordes mucocutáneos y tronco,  y además llega a presentarse involucramiento pulmonar, y  2) linfoma cutáneo intravascular (también conocido como angioendoteliomatosis maligna) que se ha identificado en muy pocos casos de perros, en la piel, sistema nervioso y otros órganos. Esta presentación se caracteriza por la proliferación intravascular de linfocitos malignos con la ausencia de un tumor sólido primario.

En lesiones localizadas, la remoción quirúrgica completa de la lesión puede llegar a ser curativa, sin embargo, la mayoría de los casos presentan una progresión rápida de la enfermedad, metástasis a nódulos linfáticos y un subsecuente involucramiento sistémico, por lo que la quimoterapia sistémica está indicada en todos los casos. En general, son recomendados los mismos protocolos utilizados para el linfoma epiteliotrópico, siendo los más efectivos los protocolos con base de lomustina o doxorubicina (protocolos tipo CHOP). Otros protocolos potencialmente efectivos son los protocolos con agentes alquilantes como el protocolo MOPP. En gatos los protocolos con base a lomustina o doxorrubicina suelen ser los más efectivos.

PROTOCOLOS

Protocolo con base a lomustina (CCNU)

Día 1:   Lomustina 60 a 70 mg/m² PO*

Día 15: Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV

El ciclo es repetido en el día 21

Prednisona 40 mg/m² PO por cada 24 hrs por 7 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

*En perros de 10 a 15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m²

*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es de 50 mg/m² o 1.5 - 2 mg/kg

Protocolo CHOP

Día 1: Doxorrubicina 30 mg/m² IV

Día 8: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV o PO

Día 15: Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV

El ciclo es repetido en el día 21.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

*En perros de <15 kg la dosis de doxorrubicina es de 1 mg/kg IV

Protocolo UW-19 o UW-25 semanas (ver protocolo para linfoma sistémico)

Protocolo MOPP

Día 1:   Mecloretamina 3 mg/m² IV

            Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m² IV

Día 8:   Mecloretamina 3 mg/m² IV

            Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m² IV

Día 1 a 14: Procarbazina 50 mg/m² PO cada 24 hrs

Prednisona 30 mg/m² PO cada 24 hrs por 14 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

El ciclo es repetido cada 21 o cada 28 días.