Linfoma cutáneo

El linfoma cutáneo es una neoplasia maligna que puede afectar a perros y gatos. Aproximadamente el linfoma cutáneo representa el 1% de las neoplasias cutáneas en el perro y aproximadamente del 3 al 8% de todas las presentaciones de linfoma. En el gato el linfoma cutáneo representa aproximadamente el 2.8% de las neoplasias cutáneas. En algunos casos en humanos se ha identificado al virus humano T-linfotrópico (HTLV-1) y en algunos otros casos al virus herpes humano 8 (HHV-8) por lo que se piensa que un virus pueda estar relacionado en el desarrollo de la enfermedad, sin embargo en perros y gatos, la causa es desconocida y los gatos con linfoma cutáneo tienden a ser negativos al virus de la leucemia felina (FeLV). En humanos, aunque es controversial, se piensa que exista una posible relación entre inflamación crónica y desarrollo de linfoma epiteliotrópico. Recientemente, en un estudio retrospectivo, se planteó una posible asociación entre dermatitis atópica y linfoma epiteliotrópico en perros; en este estudio se encontró que el riesgo de desarrollar linfoma epiteliotrópico fue 12 veces mayor en perros con dermatitis atópica en comparación a perros sin presentar dermatitis atópica. Histológicamente, el linfoma cutáneo es dividido en linfoma epiteliotrópico y en linfoma no-epiteliotrópico.

LINFOMA EPITELIOTRÓPICO CUTÁNEO

En perros, el linfoma epiteliotrópico generalmente afecta a perros de edad avanzada y no tiene una predisposición racial o sexual claramente definida. Esta neoplasia se caracteriza por presentarse en un rango muy variable de lesiones cutáneas, pudiendo mimetizar muchos tipos de dermatosis. La mayoría de los pacientes son presentados por padecer una dermatitis crónica. Las lesiones cutáneas mas comunes son: eritema (80% de los casos), placas (60%), descamación (60%), Nódulos (60%), erosión/ulceración (40%), costras (40%), lesiones en la mucosa (40%), prurito (40%) y pápulas (15%).  En humanos, el linfoma epiteliotrópico se clasifica en tres subclases clínicas: micosis fungoides (presentación clásica y la variante ‘d’emblée’), reticulosis pagetoide y síndrome de Sézary. En perros la micosis fungoides es, por mucho, la presentación mas común y clínicamente no puede ser diferenciada de la reticulosis pagetoide, siendo en realidad, solamente una diferencia histopatológica.  El síndrome de Sézary es un linfoma epiteliotrópico, con lesiones idénticas a la micosis fungoides, pero asociado con la presencia de linfocitos neoplásicos en nódulos linfáticos y en circulación sanguínea periférica.

Debido a que la presentación clínica de la micosis fungoides es tan variada, es posible subclasificarla en cuatro distintas presentaciones clínicas:

1.     Eritroderma exfoliativo.  Caracterizado por la presencia de eritema afectando áreas variables del cuerpo, y aunque puede afectar cualquier sitio, el tronco y cabeza generalmente están involucrados, y puede estar asociado con prurito. Es común la presencia de descamación, alopecia y despigmentación. Con el tiempo, las lesiones pueden progresar formando parches, placas y nódulos. Además, puede presentarse linfadenopatía reactiva o causada por la infiltración de células malignas.

2.     Nódulos y placas solitarias o múltiples. Esta es la presentación mas común en el perro. La mayoría de los casos tienen presentación simultánea de parches, placas y nódulos. Las lesiones presentan eritema, descamación, erosión y/o ulceración con la formación de costra. Las lesiones pueden unirse formando lesiones mas extensas. Los nódulos presentan eritema y pueden ser desde pocos milímetros hasta varios centímetros de tamaño. Generalmente no son pruríticos ni dolorosos al menos que presentaran ulceración e infección secundaria. Puede llegar a presentarse linfadenopatía reactiva o causada por la infiltración de células malignas. En humanos se describe una presentación llamada variante ‘d’emblée’ caracterizada por ser únicamente nodular con infiltración a la dermis profunda.

3.     Eritema mucocutáneo. Caracterizado por la presencia de lesiones infiltrativas eritematosas, con despigmentación, alopecia, erosión y ulceración. Los bordes mucocutáneos de la cavidad oral y nasal, plano nasal y palpebrales, son áreas comúnmente afectadas. En ocasiones el involucramiento solamente del borde mucocutáneo oral o de algún otro borde mucocutaneo de manera solitaria pude presentarse. Otros bordes mucocutáneos que pueden afectarse son los del prepucio, vulva y ano.

4.     Enfermedad ulcerativa de la mucosa oral. Se presentan lesiones ulcerativas en la mucosa oral, sin embargo la gingiva, paladar y lengua también pueden involucrarse.

La citología de nódulos y lesiones infiltrativas revela la presencia de células linfoides, sin embargo en muchos casos no es posible apreciar cambios atípicos y si los hubiera, en ocasiones es difícil diferenciar las células con otros tipos celulares como las células histiocíticas por lo que la citología no siempre es concluyente, es por esto que el diagnóstico debe de ser confirmado por histopatología. Histopatológicamente, el linfoma cutáneo epiteliotrópico se caracteriza por la infiltración  de linfocitos T neoplásicos con tropismo específico por la epidermis, epitelio de la mucosa y estructuras anexas (folículo piloso, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas apocrinas). Las linfocitos atípicos generalmente son monomórficos aunque pueden variar dependiendo del caso. Los linfocitos son de tamaño mediano (20 a 30 micras) con núcleo hipercromático de bordes irregulares. La actividad mitótica es baja. Los linfocitos pueden estar infiltradas de manera difusa en el epitelio y además forman acumulaciones focales dentro del epitelio, llamados microabscesos de Pautrier. Con el tiempo la infiltración generalmente progresa hasta afectar a la dermis. En la reticulosis patgetoide generalmente la infiltración se limita primordialmente a la epidermis; sin embargo en fases avanzadas, la infiltración puede afectar a la dermis y su diferenciación con micosis fungoides no es posible, por lo que algunos autores consideran que la reticulosis pagetoide en perros es una variante de la micosis fungoides. En las lesiones nodulares, los linfocitos tienden a ser de mayor tamaño con citoplasma claro y abundante, dando la apariencia de células histiocíticas, además de presentar mayor actividad mitósica. Las lesiones en el síndrome de Sézary son idénticas a las de micosis fungoides con la excepción de la presencia de linfocitos pequeños con núcleo hipercromático de bordes irregulares y forma cerebriforme. Estas células son encontradas en nódulos linfáticos, en sangre periférica y en ocasiones en bazo, hígado y otros órganos.

El linfoma epiteliotrópico es originado por células T (CD3+); en perros en la mayoría de los casos (80%), las células son T cytotóxicas [CD4(-)/CD8(+)] y en aproximadamente 20% las células presentan un fenotipo CD3(+)/CD4(-)/CD8(-), que es consistente con células NK o asesinas. En el 90% de los casos en humanos, las células T son cooperadoras con un fenotipo CD3(+)/CD4(+)/CD8(-). En aproximadamente 65% de los casos de linfoma epiteliotrópico en perros, las células neoplásicas dejan de expresar CD5, esto puede ser de ayuda en reconocerlas con linfocitos reactivos.

La técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para confirmar el diagnóstico de linfoma. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno clonalmente reordenado de la región variable del receptor de membrana de los linfocitos T (TCR); si el resultado indica un antígeno monoclonal, este es consistente con la presencia de malignidad como linfoma, mientras si el producto es policlonal indica un proceso reactivo. Esta prueba tiene una sensibilidad aproximada del 91% y una especificidad del 95% en neoplasias linfoides en perros. El término de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar clonalidad.

El tratamiento del linfoma cutáneo depende de la presentación de la enfermedad. Las lesiones solitarias deben tratarse localmente, de ser posible,  con cirugía o con radioterapia. Las células linfoides son radiosensibles por lo que el tratamiento con radioterapia fraccionada (dosis total de 35 a 45 Gy) generalmente resulta en el  control por un tiempo prolongado. En un estudio reciente de perros con lifoma epiteliotropico  mucocutaneo oral, tratados con radioterapia fraccionada (con o sin quimioterapia adyuvante), se encontró una remisión completa en el 42% y una remisión parcial en el 25% de los pacientes, y la mediana del tiempo de supervivencia de los perros fue de 770 días. A pesar de que sea una presentación localizada, es recomendado utilizar quimioterapia adyuvante despues del control local quirúrgico o con radioterapia. El tratamiento de elección para el  linfoma cutáneo de presentación difusa (o de manera adyvante para casos localizados) es la quimioterapia sistémica. Los protocolos mas utilizados para el linfoma epiteliotrópico en perros son protocolos que contengan lomustina (CCNU) con prednisona. Con el uso de estos protocolos es estimado obtener una respuesta en aproximadamente 80%; sin embargo generalmente el tiempo de respuesta es corto de aproximadamente 3 (con un rango de 2 a 6 meses), aunque ocasionalmente se observan remisiones mas duraderas. En lo personal, el protocolo que utilizo es un protocolo con lomustina, vincristina y prednisona con os in la inducción con L-asparaginasa. Otras opciones de quimioterapia, incluyen los protocolos tipo CHOP y COAP. En lo personal, recomiendo como segunda línea protocolos que contengan doxorrubicina (protocolos tipo CHOP). Otros agente que he utilizado, sobre todo como terapia de mantenimiento o sustitución en dado caso que la lomustina tenga que ser descontinuada son el melfalán, ciclofosfamida y clorambucilo. Otro protocolo que puede llegar a ser efectivo, ya que en general se considera ser mas efectivo en linfomas de células T, es el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona). En lo personal no he llegado a tratar a una gran cantidad de pacientes con linfoma epiteliotrópico con este protocolo para llegar a una conclusión, pero en mi opinión tiene fundamentos válidos para ser una razonable alternativa de tratamiento. El tratamiento con retinoides (isotretinoina o etretinato) o con altas dosis de ácido linoleico, ha sido documentado en el pasado en presentar cierta eficacia en el tratamiento de linfoma epiteliotrópico en perros; sin embargo la falta de repetitividad de resultados, hace que en la actualidad exista controversia en cuanto a su uso y eficacia; sin embargo, mientras no causen efectos secundarios, estos pueden llegar a ser utilizados. En la actualidad no se recomienda de manera estricta el uso de mecloretamina de manera tópica ya que este es un agente quimioterapéutico altamente carcinogénico, y la exposición directa a este agente es considerado de alto riesgo para la salud (el contacto con este agente se ha asociado al desarrollo de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de colon y linfoma de Hodgkin’s en humanos). En gatos, el tratamiento de elección se incluyen protocolos con base a lomustina o doxorrubicina (protocolos tipo CHOP). Es importante en todos los casos de linfoma epiteliotrópico el reconocimiento y tratamiento, tanto  tópico como sistémico, de complicaciones secundarias como la presencia de pioderma secundario y prurito, lo que ayuda en gran manera a mejorar la condición de la piel y de la calidad de vida de los pacientes. Aunque no es común que ocurra una muerte natural debido a la neoplasia, desafortunadamente en muchos casos, la eutanasia es necesaria debido a la severidad de la condición de la piel y deterioro de la calidad de vida.

LINFOMA NO-EPITELIOTRÓPICO CUTÁNEO

El linfoma no-epiteliotrópico puede aparecer de manera primaria o en conjunto de una presentación multicéntrica. La mayoría de los linfomas no-epiteliotrópicos en perros y gatos son de origen celular T (CD3+), y siendo la mayoría CD8+/CD4- o CD8-/CD4-. Las células T generalmente expresan CD45RA, distinguiéndose del linfoma epiteliotrópico donde las células T generalmente son negativas a este marcador. En gatos, las células generalmente son CD3+/CD8-/CD4-. El linfoma no-epiteliotrópico es considerado en ser la presentación mas común de linfoma cutáneo en gatos, pero en perros es mas común el linfoma epiteliotrópico. En gatos se ha encontrado que aproximadamente el 40% son positivos al virus de la leucemia viral felina (FeLV).

El linfoma no-epiteliotrópico se caracteriza por la formación de nódulos o placas únicas o múltiples localizadas en la dermis y tejido subcutáneo, e histológicamente no afectan a la epidermis, involucrando solamente a la dermis profunda y tejido subcutáneo. Las lesiones se caracterizan histopatológicamente por la formación de masas dérmicas y subcutáneas no-encapsuladas compuestas principalmente por agregados perivasculares de una población monomórfica de linfocitos, pudiendo ser células pequeñas (linfocítico) o de células grandes [linfoblástico, imunoblástico o de células claras (incorrectamente también llamado histiocítico)]. Las lesiones se pueden presentar en cualquier parte del cuerpo, aunque la cavidad oral no es comúnmente afectada y la mayoría de los casos presentan linfadenopatía regional o generalizada. En medicina veterinaria se han descrito otras dos formas distintas de presentación del linfoma no-epiteliotrópico: 1) linfoma no-epiteliotrópico vasotrópico y vasoinvasivo (también llamado granulomatosis linfomatoide) caracterizado por la presencia de nódulos y placas con una exudación masiva y presencia de costras afectando generalmente a la cara, párpados, bordes mucocutáneos y tronco,  y además llega a presentarse involucramiento pulmonar, y  2) linfoma cutáneo intravascular (también conocido como angioendoteliomatosis maligna) que se ha identificado en muy pocos casos de perros, en la piel, sistema nervioso y otros órganos. Esta presentación se caracteriza por la proliferación intravascular de linfocitos malignos con la ausencia de un tumor sólido primario.

En lesiones localizadas, la remoción quirúrgica completa de la lesión puede llegar a ser curativa, sin embargo, la mayoría de los casos presentan una progresión rápida de la enfermedad, metástasis a nódulos linfáticos y un subsecuente involucramiento sistémico, por lo que la quimoterapia sistémica está indicada en todos los casos. En general, son recomendados los mismos protocolos utilizados para el linfoma epiteliotrópico, siendo los más efectivos los protocolos con base de lomustina o doxorubicina (protocolos tipo CHOP). Otros protocolos potencialmente efectivos son los protocolos con agentes alquilantes como el protocolo MOPP. En gatos los protocolos con base a lomustina o doxorrubicina suelen ser los más efectivos.

PROTOCOLOS

Protocolo con base a lomustina (CCNU)

Día 1:   Lomustina 60 a 70 mg/m² PO*

Día 15: Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV

El ciclo es repetido en el día 21

Prednisona 40 mg/m² PO por cada 24 hrs por 7 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

*En perros de 10 a 15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m²

*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es de 50 mg/m² o 1.5 - 2 mg/kg

Protocolo CHOP

Día 1: Doxorrubicina 30 mg/m² IV

Día 8: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV o PO

Día 15: Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV

El ciclo es repetido en el día 21.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

*En perros de <15 kg la dosis de doxorrubicina es de 1 mg/kg IV

Protocolo UW-19 o UW-25 semanas (ver protocolo para linfoma sistémico)

Protocolo MOPP

Día 1:   Mecloretamina 3 mg/m² IV

            Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m² IV

Día 8:   Mecloretamina 3 mg/m² IV

            Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m² IV

Día 1 a 14: Procarbazina 50 mg/m² PO cada 24 hrs

Prednisona 30 mg/m² PO cada 24 hrs por 14 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

El ciclo es repetido cada 21 o cada 28 días.

Enfermedades histiocíticas

Generalidades

Los histiocitos son un subconjunto de los leucocitos que juegan un papel integral en el funcionamiento del sistema inmune. Estas células se derivan de la médula ósea a partir de células precursoras CD34+ que al diferenciarse, froman dos líneas celulares: las de linaje monocítico/macrófago y las de linaje de células dendríticas. A pesar de esta diferenciación, las células de ambos linajes conservan muchos de los mismos antígenos de superficie, así como receptores de superficie de inmunoglobulinas y moléculas del complemento. En humanos y en perros se han identificado diferentes tipos de células dendríticas, incluyendo células dendríticas  de la epidermis (llamadas células de Langerhans), células dendríticas intersticiales de diversos órganos y células dendríticas interdigitando las regiones de células T en órganos linfoides periféricos. En el perro, las células dendríticas hasta ahora bien definidas en causar enfermedades histiocíticas proliferativas de la piel  son: las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) que se localizan en la epidermis y epitelio folicular, y las células dendríticas dérmicas (pertenecientes a las células dendríticas intersticiales) que se localizan en la dermis perivascular.

Las células dendríticas sirven como parte de la respuesta inmune adaptativa, actuando como células presentadoras de antígeno. Estas, como antes mencionado, se derivan a partir de células precursoras en la médula ósea y migran a través de la sangre al tejido cutáneo y mucosa epitelial, donde residen y realizan su función. Es en estos sitios es donde se produce el procesamiento de antígenos y una vez que un antígeno ha sido procesado, los células dendríticas migran a la paracorteza de los nódulos linfáticos donde presentan antígenos a las células T  para iniciar una respuesta inmune. Las células dendríticas expresan moléculas CD1a que en conjunto con las moléculas complejo de histocompatibilidad (MHC) clase I y clase II, son responsables de la presentación de antígenos a las células T. Las integrinas beta-2 (CD11 y CD18) son moléculas de adhesión; la molécula CD11c es expresada por las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) y células dendríticas intersticiales, mientras que los macrófagos expresan predominantemente CD11b (o CD11d en la pulpa roja del bazo y médula ósea). Las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) expresan la molécula E-cadherina mientras que las células dendríticas intersticiales expresan la molécula CD90 (Thy-1).

Las células del linaje monocito/macrófago tienen una función fagocítica. Los monocitos, después de haber sido originados en la médula ósea, circulan a través de la sangre y migran a los tejidos formando macrófagos maduros. Los macrófagos se encuentra en varios tejidos, incluyendo la piel, bazo, pulmón (llamados macrófagos alveolares) e hígado (llamados células de Kupffer). Los macrófagos forman parte del sistema reticuloendotelial, el cual forma parte del sistema inmune innato.

Existen por lo menos cuatro enfermedades histiocíticas proliferativas reconocidas en los perros. Estas enfermedades varían desde ser procesos localizados, reactivos, o bien, procesos neoplásicos benignos o malignos. Estos enfermedades pueden llegar a ser difíciles de diferenciar de procesos granulomatosos, trastornos inflamatorios reactivos o de enfermedades linfoproliferativas, siendo, en algunas ocasiones, un reto el diagnosticarlas adecuadamente, además de otras razones que incluyen: la falta de marcadores de histoquímica que permite determinar con fiabilidad la célula de origen para cada condición, la terminología confusa utilizada para describir los distintos trastornos, y el comportamiento clínico variable de enfermedades supuestamente relacionadas. La tinción inmunohistoquímica, que implica el uso de anticuerpos dirigidos contra los antígenos celulares en la superficie citoplasmática de los leucocitos conocido como grupo de diferenciación antígenos (antígenos CD), permite al patólogo hacer un diagnóstico definitivo de las neoplasias histiocíticas, diferenciándolas de otras neoplasias, como linfoma, mastocitoma pobremente diferenciado e histiocitoma fibroso maligno (MFH). Además, la inmunohistoquímica permite una distinción específica entre las distintas enfermedades histiocíticas proliferativas.

Las cuatro enfermedades histiocíticas proliferativas mejor definidas y reconocidas en perros son: histiocitoma cutáneo canino, histiocitosis cutánea, histiocitosis sistémica y sarcoma histiocítico.

HISTIOCITOMA CUTÁNEO

Histiocitoma cutáneo es una neoplasia benigna compuesta por células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) y generalmente se presenta como una lesión solitaria que forma un nódulo bien delimitado en forma de botón,  de rápido crecimiento (1 a 4 semanas), eritematoso, alopécico,  en ocasiones ulcerado y generalmente menor de 2.5 cm. En general se presenta en perros jóvenes (< 3 años de edad), sin embargo puede presentarse en perros de cualquier edad. Se ha documentado una predisposición en ciertas razas, pero prácticamente se puede presentar en cualquier raza y no existe predisposición sexual. La neoplasia comúnmente se localiza en cabeza, pabellón auricular, cuello y extremidades, pero puede llegar a aparecer en cualquier otro sitio. El proceso de regresión se caracteriza citológica- e histopatológicamente por la infiltración de linfocitos. Los histiocitomas cutáneos generalmente se diagnostican fácilmente por examen citológico, aunque el diagnóstico se confirma con la histopatología e inmunohistoquímica. La invasión por las células del histiocitoma en la epidermis ocurre con frecuencia y los nidos de células histiocítias dentro de la epidermis, asemejan a los agregados de Pautrier (estos se encuentran característicamente en el linfoma epiteliotrópico), por lo que en algunos casos la inmunohistoquímica es de gran utilidad para confirmar el diagnóstico. El inmunofenotipo del histiocitoma es típicamente CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/E-cadherina+. El inmunofenotipo debe de ser realizado en tejido congelado o preparaciones citológicas, aunque la E-cadherina puede también ser realizada en tejido fijado en formalina y conservado en parafina. Los histiocitomas no expresan CD90 (Thy-1) ni CD4 (marcador de células dendríticas activadas), mientras que estos marcadores son expresados consistentemente por los histiocitos en los procesos de histiocitosis cutánea y sistémica. Estos marcadores pueden ser utilizados en citometría de flujo.

Por lo general, ningún tratamiento es necesario, ya que en la mayoría de los casos, el histiocitoma tiene un comportamiento benigno y las lesiones presentan regresión espontánea dentro de 1 a 2 meses. Sin embargo, la cirugía puede ser considerada para lesiones que no presenten regresión durante un periodo de tiempo prolongado o en lesiones que causen molestia. En ocasiones, los pacientes pueden presentar linfadenopatía del nódulo regional causada por la migración de las células de Langerhans a este. La linfadenopatía, de presentarse, generalmente presenta regresión junto con las lesiones cutáneas. En casos donde la cirugía no es posible, una respuesta puede ser vista con la administración tópica de glucocorticoides (en DMSO) o administración intralesional de triamcinolona, sin embargo, el uso de inmunosupresores es controversial, ya que estos inhibirían la regresión mediada por linfocitos. En raras ocasiones, algunos casos pueden desarrollar lesiones múltiples (histiocitosis cutánea de células de Langerhans) y pueden presentar metástasis a nódulos linfáticos. Esta presentación puede ser mas común en la raza Shar-Pei, sin embargo puede llegar a ocurrir en cualquier raza. En estos casos la regresión puede ser retardada hasta por mas de 10 meses, lo que puede causar complicaciones clínicas, por lo que tiene un pronóstico reservado a pobre. En estos casos, el tratamiento con lomustina o inhibidores de la tirosina quinasa como el masitinib pueden llegar a ser intentados.

HISTIOCITOSIS REACTIVA

La histiocitosis reactiva se divide en histiocitosis sistémica e histiocitosis cutánea. La histiocitosis cutánea es una enfermedad benigna que se caracteriza por la agregación difusa de los histiocitos en la piel y tejido subcutáneo formando nódulos, placas y costras. Esta enfermedad típicamente se presenta en perros jóvenes, aunque puede aparecer en perros de cualquier edad. Las lesiones pueden ser localizadas o multifocales y generalmente se presentan en cabeza, pabellón auricular, extremidades, plano nasal, borde mucocutáneo de la cavidad nasal y escroto. Cuando las lesiones se extienden a la mucosa nasal, la enfermedad es considerada como histiocitosis sistémica.

Histopatológicamente, las lesiones se caracterizan por la presencia de un infiltrado histiocítico pleocelular y generalmente perivascular en la dermis y tejido subcutáneo. Es común encontrar presencia de linfocitos y neutrófilos. El inmunofenotipo de las células histiocíticas se caracteriza por ser CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/CD90+ (también conocido como Thy-1)/CD4+ y es negativo a E-cadherina. La mayoría de los casos de hitiocitosis cutánea presentan un curso benigno de la enfermedad, sin embargo requieren de tratamiento prolongado (tiempo indefinido) de terapia inmunosupresiva.  Típicamente, el uso de corticosteroides sistémicos es indicado, sin embargo solamente el 50% de los casos responden completamente, por lo que en la mayoría de los casos, es recomendado utilizar en conjunto otros fármacos como ciclosporina, azatioprina, leflunomida o micofenolato. La histiocitosis sistémica es una enfermedad proliferativa benigna de histiocitos. Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en perros de raza Bernés de la Montaña, Rottweiler, Cobrador Dorado y Cazador de Lobos Irlandés. La edad de presentación generalmente es de 3 a 9 años. Las lesiones cutáneas y subcutáneas son iguales a las de histiocitosis cutánea, sin embargo en la histiocitosis sistémica, otros sitios son afectados como las membranas mucosas (generalmente nasal y conjuntiva), nódulos linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y pulmones. Los signos clínicos son variados, dependiendo del órgano/tejido involucrado(os), pero la mayoría de los casos presentan linfadenopatía generalizada y organomegalia. Es común encontrar depresión, anorexia, pérdida de peso,  rinitis y/o conjuntivitis y signos respiratorios. Citológicamente las lesiones se caracterizan por la presencia de células inflamatorias con la predominancia de células histiocíticas, siendo similar a una inflamación granulomatosa, por lo que el diagnóstico definitivo requiere de la histopatología. El inmunofenotipo de las células histiocíticas es CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/CD 90+  (coocido como Thy-1)/CD4+. La terapia requiere de tiempo prolongado (tiempo indefinido) de terapia inmunosupresiva con corticosteroides; sin embargo, en general el uso de corticosteroides como terapia única tiende a ser parcialmente efectivo o inefectivo, por lo que la combinación de estos en conjunto con otros fármacos como ciclosporina, azatioprina, leflunamida o micofenolato es recomendado para el control a largo plazo.

SARCOMA HISTIOCÍTICO

El sarcoma histiocítico es una proliferación e infiltración de histiocitos neoplásicos e incluye la forma localizada en un solo órgano y la forma diseminada afectando múltiples órganos; la presentación diseminada es llamada sarcoma histiocítico diseminado (anteriormente denominado histiocitosis maligna). Esta neoplasia es observada con mayor frecuencia en perros de raza Bernés de la Montaña, Cobrador de Pelo Liso, Rottweiler y Cobrador Dorado. El sarcoma histiocítico localizado ocurre en la mayoría de los casos en la piel y tejido subcutáneo, generalmente en extremidades, sin embargo puede ocurrir en cualquier otros sitio anatómico o en otros órganos como tejido periarticular, pulmón, bazo, hígado, nódulos linfáticos, estómago, intestinos, mediastino, globo ocular, cavidad nasal, hueso, médula ósea y sistema nervioso central. Se ha encontrado que el sarcoma histiocítico representa el 5% de las neoplasias cerebrales y aparentemente es la neoplasia más común de la cápsula sinovial. La presentación ocular generalmente es encontrada como parte de la forma diseminada. El sarcoma histiocítico hemofagocítico es un subtipo de esta neoplasia que es originada a partir de los macrófagos y no de las células dendríticas. Esta presentación en general, tiende a tener un comportamiento mas agresivo.

Los signos clínicos son variados dependiendo del sitio de presentación; si esta es de manera localizada, generalmente la presencia de una tumoración, dolor, claudicación, tos, presencia de una masa abdominal u otro signo clínico específico al órgano involucrado. Los signos clínicos de la forma diseminada incluyen anorexia, letargia, pérdida de peso, debilidad y linfadenopatía. La linfadenopatía puede ser distante al sitio de la localización primaria de una neoplasia localizada. Los casos de sarcoma histiocítico hemofagocítico generalmente incluyen los relacionados a la presencia de anemia y trombocitopenia. El diagnóstico pude ser determinado citológicamente; sin embargo el diagnóstico definitivo requiere de la evaluación histopatológica. Las células del sarcoma histiocítico son células discretas (pertenecen a las neoplasias de células redondas) y grandes que presentan anisocitosis, anisocariosis marcada y gran actividad mitósica. El núcleo es redondo a ovalado con múltiples nucléolos y presentan un citoplasma moderado a abundante, ligeramente basofílico y vacuolado. Algunos casos presentan presencia de células multinucleadas y/o eritrofagocitosis. La inmunohistoquímica es de gran utilidad para distinguir esta neoplasia de otras neoplasias de células redondas como el linfoma. En tejido fijado en formalina y conservado en parafina es posible hacer un panel que incluye CD3, CD79a y CD18; debido a que las células histiocíticas expresan CD18 aproximadamente 10 veces mas que los linfocitos, es relativamente fácil la distinción de estos, además de que la mayoría de las células linfoides expresan CD3 (marcador de células T) o CD79a (marcador de células B). De ser posible, si se realiza inmunohistoquímica en tejido congelado, el sarcoma histiocítico expresa CD1, CD11c y MHC clase II (siendo negativo a CD4, CD90 (Thy-1), E-cadherina y CD11d) y el sarcoma histiocítico hemofagocítico expresa CD1 (baja expresión o en parches), CD11d y MHC clase II (y es negativo a CD11c, CD4, CD90 (Thy-1) y E-cadherina). En todos los casos, es recomendado realizar una estadificación clínica completa del paciente para determinar si la enfermedades es localizada o diseminada, incluyendo la realización de un hemograma y química sanguínea, en donde es común encontrar evidencia de anemia, trombocitopenia, leucocitosis, aumento de las enzimas hepáticas e hipoalbuminemia. La hipercalcemia no es un hallazgo común, pero puede presentarse en algunos casos. Si hay evidencia de linfadenopatía, debe de relizarse un aspirado para la evaluación citológica. También deben realizarse estudios radiográficos torácicos y ultrasonografía abdominal, donde comúnmente es encontrado involucración pulmonar en forma de un infiltrado diseminado, lesiones consolidadas en parches o presencia de masas localizadas o múltiples. También puede llegar a encontrase presencia de linfadenopatía mediastínica y/o traqueobronquial. En el abdomen comúnmente se encuentra presencia de linfadeopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o presencia de masas en estos u otros órganos. Si existe presencia de bicitopenia o pancitopenias, la evaluación de la médula ósea puede revelar un infiltrado de las células neoplásicas.

El tratamiento del sarcoma histiocítico localizado incluye la remoción quirúrgica de la neoplasia, con el fin de obtener una excisión completa. Si la neoplasia esta localizada en una de las extremidades, en muchas ocasiones se requiere de la amputación del miembro afectado. Los pacientes con presentación localizada, en general tienen mejor pronóstico que pacientes con la forma generalizada; sin embargo, debido a que la forma localizada tiene la posibilidad de  diseminarse y causar metástasis en la mayoría de los casos, la quimioterapia sistémica adyuvante debe de ser siempre considerada. La lomustina (CCNU) es considerada como el fármaco más efectivo para esta neoplasia. En un estudio donde la lomustina fue utilizada de manera adyuvante a cirugía y/o radioterapia en sarcomas histiocíticos localizados, se documentó una mediana del tiempo de supervivencia de 19 meses. La radioterapia puede ser útil en controlar enfermedad residual después de cirugía, aún no se ha determinado si protocolos con intención de cura tienen mayor eficacia que protocolos paliativos. En un estudio reciente en Cobradores de Pelo Liso con sarcoma histiocítico, se encontró que los pacientes que recibieron radioterapia y quimioterapia con lomustina presentaron una mediana del tiempo de supervivencia de 208 días. La presentación diseminada es una enfermedad de progresión muy rápida que tiene un pronóstico pobre a pesar de un tratamiento agresivo. La recomendación de tratamiento, es la utilización de quimioterapia sistémica con lomustina. Con tratamiento, es esperado observar una respuesta en aproximadamente 30 a 50% de los casos, sin embargo a pesar de llegar a observarse une respuesta inicial, generalmente esta es corta, siendo de aproximadamente 3 a 4 meses y un tiempo de supervivencia de 3 a 6 meses. Otros fármacos que pueden llegar de cierta manera efectivos (generalmente de eficacia limitada) incluyen la doxorrubicina, doxorrubicina liposomal (Doxil), paclitaxel, prednisona, mitoxantrona y protocolos tipo COP o CHOP. El sarcoma histiocítico hemofagocítico, generalmente presenta un comportamiento más agresivo y el tiempo de supervivencia esperado es de 1 a 2 meses a pesar de dar tratamiento.