Generalidades
Los histiocitos son un
subconjunto de los
leucocitos que juegan un papel integral en el
funcionamiento del sistema inmune. Estas células se derivan de la médula ósea a partir de células precursoras CD34+ que al diferenciarse, froman
dos líneas celulares: las de linaje monocítico/macrófago y las de linaje de células dendríticas. A
pesar de esta diferenciación, las células de ambos linajes conservan muchos de
los mismos antígenos de superficie, así como receptores de superficie de inmunoglobulinas
y moléculas del complemento. En humanos y en perros
se han identificado diferentes tipos de células dendríticas, incluyendo células
dendríticas de la epidermis (llamadas
células de Langerhans), células dendríticas intersticiales de diversos órganos
y células dendríticas interdigitando las regiones de células T en órganos
linfoides periféricos. En el perro, las células dendríticas hasta ahora
bien definidas en causar enfermedades histiocíticas
proliferativas de la piel son: las
células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) que se localizan en la
epidermis y epitelio folicular, y las células dendríticas dérmicas
(pertenecientes a las células dendríticas intersticiales) que se localizan en
la dermis perivascular.
Las células dendríticas sirven como parte de la respuesta inmune adaptativa, actuando como
células presentadoras de antígeno. Estas, como antes
mencionado, se derivan a partir de células precursoras en la médula ósea y
migran a través de la sangre al tejido cutáneo y mucosa epitelial, donde
residen y realizan su función. Es en estos sitios es donde se produce el
procesamiento de antígenos y una vez que un antígeno ha sido procesado, los
células dendríticas migran a la paracorteza de los
nódulos linfáticos donde presentan antígenos a las células T para
iniciar una respuesta inmune. Las células dendríticas expresan moléculas CD1a
que en conjunto con las moléculas complejo de histocompatibilidad (MHC) clase I
y clase II, son responsables de la presentación de antígenos a las células T.
Las integrinas beta-2 (CD11 y CD18) son moléculas de adhesión; la molécula
CD11c es expresada por las células dendríticas epidérmicas (células de
Langerhans) y células dendríticas intersticiales, mientras que los macrófagos
expresan predominantemente CD11b (o CD11d en la pulpa roja del bazo y médula
ósea). Las células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) expresan la
molécula E-cadherina mientras que las células dendríticas intersticiales
expresan la molécula CD90 (Thy-1).
Las células del linaje monocito/macrófago tienen una
función fagocítica. Los monocitos, después de haber sido originados en la
médula ósea, circulan a través de la
sangre y migran a los tejidos formando macrófagos maduros. Los macrófagos se encuentra en varios tejidos, incluyendo la
piel, bazo, pulmón (llamados macrófagos alveolares)
e hígado (llamados células de Kupffer). Los
macrófagos forman parte del sistema reticuloendotelial, el cual forma parte del sistema inmune innato.
Existen por lo
menos cuatro enfermedades histiocíticas proliferativas reconocidas en los
perros. Estas enfermedades varían desde ser procesos localizados, reactivos, o bien, procesos neoplásicos
benignos o malignos. Estos enfermedades pueden llegar a ser difíciles de
diferenciar de procesos granulomatosos, trastornos inflamatorios reactivos o de
enfermedades linfoproliferativas, siendo, en algunas ocasiones, un reto el
diagnosticarlas adecuadamente, además de otras razones que incluyen: la falta de marcadores de histoquímica que permite determinar con fiabilidad la célula de origen
para cada condición, la terminología confusa utilizada
para describir los distintos trastornos, y el
comportamiento clínico variable de enfermedades
supuestamente relacionadas. La tinción
inmunohistoquímica, que implica el uso de anticuerpos dirigidos contra
los antígenos celulares en la superficie citoplasmática de los leucocitos
conocido como grupo de diferenciación antígenos (antígenos CD), permite al
patólogo hacer un diagnóstico definitivo de las neoplasias histiocíticas,
diferenciándolas de otras neoplasias, como linfoma, mastocitoma pobremente
diferenciado e histiocitoma fibroso maligno (MFH). Además, la
inmunohistoquímica permite una distinción específica entre las distintas
enfermedades histiocíticas proliferativas.
Las cuatro enfermedades
histiocíticas proliferativas mejor definidas y reconocidas en perros son:
histiocitoma cutáneo canino, histiocitosis cutánea, histiocitosis sistémica y
sarcoma histiocítico.
HISTIOCITOMA CUTÁNEO
Histiocitoma cutáneo es una neoplasia
benigna compuesta por células dendríticas epidérmicas (células de Langerhans) y generalmente se presenta como una lesión solitaria que forma un nódulo bien delimitado en forma de
botón, de
rápido crecimiento (1 a 4 semanas), eritematoso, alopécico, en ocasiones ulcerado y generalmente menor de
2.5 cm. En general se presenta en perros jóvenes (< 3 años de edad), sin embargo puede
presentarse en perros de cualquier edad. Se ha documentado una predisposición
en ciertas razas, pero prácticamente se puede
presentar en cualquier raza y no existe predisposición sexual. La neoplasia comúnmente se localiza en cabeza,
pabellón auricular, cuello y extremidades, pero puede llegar a aparecer en
cualquier otro sitio. El proceso de regresión se caracteriza citológica- e
histopatológicamente por la
infiltración de linfocitos. Los histiocitomas cutáneos generalmente se diagnostican
fácilmente por examen citológico, aunque
el diagnóstico se confirma con la histopatología e inmunohistoquímica. La
invasión por las células del histiocitoma en la epidermis ocurre con frecuencia y los nidos de células
histiocítias dentro de la epidermis, asemejan a los agregados de Pautrier (estos se
encuentran característicamente en el linfoma epiteliotrópico), por lo que en algunos casos la inmunohistoquímica es de gran
utilidad para confirmar el diagnóstico. El
inmunofenotipo del histiocitoma es típicamente CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/E-cadherina+. El inmunofenotipo debe de ser realizado en tejido congelado o
preparaciones citológicas, aunque la E-cadherina puede también ser realizada en
tejido fijado en formalina y conservado en parafina.
Los histiocitomas no expresan CD90 (Thy-1) ni CD4
(marcador de células dendríticas activadas), mientras que estos marcadores son expresados consistentemente por los histiocitos en los
procesos de histiocitosis cutánea y sistémica.
Estos marcadores pueden ser utilizados en citometría de flujo.
Por lo
general, ningún tratamiento es necesario, ya que en la mayoría de los casos, el
histiocitoma tiene un
comportamiento benigno y las lesiones presentan regresión
espontánea dentro de 1 a 2 meses. Sin embargo, la cirugía puede ser considerada para lesiones que no presenten regresión durante un periodo de tiempo prolongado
o en lesiones que causen molestia. En ocasiones, los pacientes pueden presentar
linfadenopatía del nódulo regional causada por la migración de las células de
Langerhans a este. La linfadenopatía, de presentarse, generalmente presenta
regresión junto con las lesiones cutáneas. En casos donde la cirugía no es
posible, una respuesta puede ser vista con la administración tópica de
glucocorticoides (en DMSO) o administración intralesional de triamcinolona, sin
embargo, el uso de inmunosupresores es controversial, ya que estos inhibirían
la regresión mediada por linfocitos. En raras ocasiones, algunos casos pueden desarrollar lesiones múltiples (histiocitosis cutánea de
células de Langerhans) y pueden presentar metástasis a nódulos linfáticos. Esta presentación puede ser mas común en la raza Shar-Pei, sin
embargo puede llegar a ocurrir en cualquier raza. En estos casos la regresión
puede ser retardada hasta por mas de 10 meses, lo que puede causar
complicaciones clínicas, por lo que tiene un pronóstico reservado a pobre. En
estos casos, el tratamiento con lomustina o inhibidores de la tirosina quinasa
como el masitinib pueden llegar a ser intentados.
HISTIOCITOSIS REACTIVA
La histiocitosis reactiva se
divide en histiocitosis sistémica e histiocitosis cutánea. La histiocitosis
cutánea es una enfermedad benigna que se caracteriza por la agregación difusa
de los histiocitos en la piel y tejido subcutáneo formando nódulos, placas y
costras. Esta enfermedad típicamente se presenta en perros jóvenes, aunque
puede aparecer en perros de cualquier edad. Las lesiones pueden ser localizadas
o multifocales y generalmente se presentan en cabeza, pabellón auricular,
extremidades, plano nasal, borde mucocutáneo de la cavidad nasal y escroto.
Cuando las lesiones se extienden a la mucosa nasal, la enfermedad es
considerada como histiocitosis sistémica.
Histopatológicamente,
las lesiones se caracterizan por la presencia de un infiltrado histiocítico
pleocelular y generalmente perivascular en la dermis y tejido subcutáneo. Es
común encontrar presencia de linfocitos y neutrófilos. El inmunofenotipo de las
células histiocíticas se caracteriza por ser CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/CD90+
(también conocido como Thy-1)/CD4+ y es negativo a E-cadherina. La mayoría de
los casos de hitiocitosis cutánea presentan un curso benigno de la enfermedad,
sin embargo requieren de tratamiento prolongado (tiempo indefinido) de terapia
inmunosupresiva. Típicamente, el uso de
corticosteroides sistémicos es indicado, sin embargo solamente el 50% de los
casos responden completamente, por lo que en la mayoría de los casos, es
recomendado utilizar en conjunto otros fármacos como ciclosporina, azatioprina,
leflunomida o micofenolato. La histiocitosis sistémica es una enfermedad
proliferativa benigna de histiocitos. Esta enfermedad se presenta con mayor
frecuencia en perros de raza Bernés de la Montaña, Rottweiler, Cobrador Dorado
y Cazador de Lobos Irlandés. La edad de presentación generalmente es de 3 a 9
años. Las lesiones cutáneas y subcutáneas son iguales a las de histiocitosis
cutánea, sin embargo en la histiocitosis sistémica, otros sitios son afectados
como las membranas mucosas (generalmente nasal y conjuntiva), nódulos
linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y pulmones. Los signos clínicos son
variados, dependiendo del órgano/tejido involucrado(os), pero la mayoría de los
casos presentan linfadenopatía generalizada y organomegalia. Es común encontrar
depresión, anorexia, pérdida de peso,
rinitis y/o conjuntivitis y signos respiratorios. Citológicamente las
lesiones se caracterizan por la presencia de células inflamatorias con la
predominancia de células histiocíticas, siendo similar a una inflamación
granulomatosa, por lo que el diagnóstico definitivo requiere de la
histopatología. El inmunofenotipo de las células histiocíticas es
CD1a+/CD11c+/MHC clase II+/CD 90+
(coocido como Thy-1)/CD4+. La terapia requiere de tiempo prolongado
(tiempo indefinido) de terapia inmunosupresiva con corticosteroides; sin
embargo, en general el uso de corticosteroides como terapia única tiende a ser
parcialmente efectivo o inefectivo, por lo que la combinación de estos en
conjunto con otros fármacos como ciclosporina, azatioprina, leflunamida o
micofenolato es recomendado para el control a largo plazo.
SARCOMA
HISTIOCÍTICO
El sarcoma histiocítico es una
proliferación e infiltración de histiocitos neoplásicos e incluye la forma
localizada en un solo órgano y la forma diseminada afectando múltiples órganos;
la presentación diseminada es llamada sarcoma histiocítico diseminado
(anteriormente denominado histiocitosis maligna). Esta neoplasia es observada
con mayor frecuencia en perros de raza Bernés de la Montaña, Cobrador de Pelo
Liso, Rottweiler y Cobrador Dorado. El sarcoma histiocítico localizado ocurre
en la mayoría de los casos en la piel y tejido subcutáneo, generalmente en
extremidades, sin embargo puede ocurrir en cualquier otros sitio anatómico o en
otros órganos como tejido periarticular, pulmón, bazo, hígado, nódulos
linfáticos, estómago, intestinos, mediastino, globo ocular, cavidad nasal,
hueso, médula ósea y sistema nervioso central. Se ha encontrado que el sarcoma
histiocítico representa el 5% de las neoplasias cerebrales y aparentemente es
la neoplasia más común de la cápsula sinovial. La presentación ocular
generalmente es encontrada como parte de la forma diseminada. El sarcoma histiocítico
hemofagocítico es un subtipo de esta neoplasia que es originada a partir de los
macrófagos y no de las células dendríticas. Esta presentación en general,
tiende a tener un comportamiento mas agresivo.
Los signos
clínicos son variados dependiendo del sitio de presentación; si esta es de
manera localizada, generalmente la presencia de una tumoración, dolor,
claudicación, tos, presencia de una masa abdominal u otro signo clínico
específico al órgano involucrado. Los signos clínicos de la forma diseminada
incluyen anorexia, letargia, pérdida de peso, debilidad y linfadenopatía. La
linfadenopatía puede ser distante al sitio de la localización primaria de una
neoplasia localizada. Los casos de sarcoma histiocítico hemofagocítico generalmente
incluyen los relacionados a la presencia de anemia y trombocitopenia. El
diagnóstico pude ser determinado citológicamente; sin embargo el diagnóstico
definitivo requiere de la evaluación histopatológica. Las células del sarcoma
histiocítico son células discretas (pertenecen a las neoplasias de células
redondas) y grandes que presentan anisocitosis, anisocariosis marcada y gran
actividad mitósica. El núcleo es redondo a ovalado con múltiples nucléolos y
presentan un citoplasma moderado a abundante, ligeramente basofílico y
vacuolado. Algunos casos presentan presencia de células multinucleadas y/o
eritrofagocitosis. La inmunohistoquímica es de gran utilidad para distinguir
esta neoplasia de otras neoplasias de células redondas como el linfoma. En
tejido fijado en formalina y conservado en parafina es posible hacer un panel
que incluye CD3, CD79a y CD18; debido a que las células histiocíticas expresan
CD18 aproximadamente 10 veces mas que los linfocitos, es relativamente fácil la
distinción de estos, además de que la mayoría de las células linfoides expresan
CD3 (marcador de células T) o CD79a (marcador de células B). De ser posible, si
se realiza inmunohistoquímica en tejido congelado, el sarcoma histiocítico
expresa CD1, CD11c y MHC clase II (siendo negativo a CD4, CD90 (Thy-1),
E-cadherina y CD11d) y el sarcoma histiocítico hemofagocítico expresa CD1 (baja
expresión o en parches), CD11d y MHC clase II (y es negativo a CD11c, CD4, CD90
(Thy-1) y E-cadherina). En todos los casos, es recomendado realizar una
estadificación clínica completa del paciente para determinar si la enfermedades
es localizada o diseminada, incluyendo la realización de un hemograma y química
sanguínea, en donde es común encontrar evidencia de anemia, trombocitopenia,
leucocitosis, aumento de las enzimas hepáticas e hipoalbuminemia. La
hipercalcemia no es un hallazgo común, pero puede presentarse en algunos casos.
Si hay evidencia de linfadenopatía, debe de relizarse un aspirado para la
evaluación citológica. También deben realizarse estudios radiográficos
torácicos y ultrasonografía abdominal, donde comúnmente es encontrado
involucración pulmonar en forma de un infiltrado diseminado, lesiones
consolidadas en parches o presencia de masas localizadas o múltiples. También
puede llegar a encontrase presencia de linfadenopatía mediastínica y/o
traqueobronquial. En el abdomen comúnmente se encuentra presencia de
linfadeopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o presencia de masas en estos u
otros órganos. Si existe presencia de bicitopenia o pancitopenias, la evaluación
de la médula ósea puede revelar un infiltrado de las células neoplásicas.
El tratamiento
del sarcoma histiocítico localizado incluye la remoción quirúrgica de la
neoplasia, con el fin de obtener una excisión completa. Si la neoplasia esta
localizada en una de las extremidades, en muchas ocasiones se requiere de la
amputación del miembro afectado. Los pacientes con presentación localizada, en
general tienen mejor pronóstico que pacientes con la forma generalizada; sin
embargo, debido a que la forma localizada tiene la posibilidad de diseminarse y causar metástasis en la mayoría
de los casos, la quimioterapia sistémica adyuvante debe de ser siempre
considerada. La lomustina (CCNU) es considerada como el fármaco más efectivo
para esta neoplasia. En un estudio donde la lomustina fue utilizada de manera
adyuvante a cirugía y/o radioterapia en sarcomas histiocíticos localizados, se
documentó una mediana del tiempo de supervivencia de 19 meses. La radioterapia
puede ser útil en controlar enfermedad residual después de cirugía, aún no se
ha determinado si protocolos con intención de cura tienen mayor eficacia que
protocolos paliativos. En un estudio reciente en Cobradores de Pelo Liso con
sarcoma histiocítico, se encontró que los pacientes que recibieron radioterapia
y quimioterapia con lomustina presentaron una mediana del tiempo de
supervivencia de 208 días. La presentación diseminada es una enfermedad de
progresión muy rápida que tiene un pronóstico pobre a pesar de un tratamiento
agresivo. La recomendación de tratamiento, es la utilización de quimioterapia
sistémica con lomustina. Con tratamiento, es esperado observar una respuesta en
aproximadamente 30 a 50% de los casos, sin embargo a pesar de llegar a
observarse une respuesta inicial, generalmente esta es corta, siendo de
aproximadamente 3 a 4 meses y un tiempo de supervivencia de 3 a 6 meses. Otros
fármacos que pueden llegar de cierta manera efectivos (generalmente de eficacia
limitada) incluyen la doxorrubicina, doxorrubicina liposomal (Doxil), paclitaxel,
prednisona, mitoxantrona y protocolos tipo COP o CHOP. El sarcoma histiocítico hemofagocítico,
generalmente presenta un comportamiento más agresivo y el tiempo de
supervivencia esperado es de 1 a 2 meses a pesar de dar tratamiento.
