Linfoma cutáneo

El linfoma cutáneo es una neoplasia maligna que puede afectar a perros y gatos. Aproximadamente el linfoma cutáneo representa el 1% de las neoplasias cutáneas en el perro y aproximadamente del 3 al 8% de todas las presentaciones de linfoma. En el gato el linfoma cutáneo representa aproximadamente el 2.8% de las neoplasias cutáneas. En algunos casos en humanos se ha identificado al virus humano T-linfotrópico (HTLV-1) y en algunos otros casos al virus herpes humano 8 (HHV-8) por lo que se piensa que un virus pueda estar relacionado en el desarrollo de la enfermedad, sin embargo en perros y gatos, la causa es desconocida y los gatos con linfoma cutáneo tienden a ser negativos al virus de la leucemia felina (FeLV). En humanos, aunque es controversial, se piensa que exista una posible relación entre inflamación crónica y desarrollo de linfoma epiteliotrópico. Recientemente, en un estudio retrospectivo, se planteó una posible asociación entre dermatitis atópica y linfoma epiteliotrópico en perros; en este estudio se encontró que el riesgo de desarrollar linfoma epiteliotrópico fue 12 veces mayor en perros con dermatitis atópica en comparación a perros sin presentar dermatitis atópica. Histológicamente, el linfoma cutáneo es dividido en linfoma epiteliotrópico y en linfoma no-epiteliotrópico.

LINFOMA EPITELIOTRÓPICO CUTÁNEO

En perros, el linfoma epiteliotrópico generalmente afecta a perros de edad avanzada y no tiene una predisposición racial o sexual claramente definida. Esta neoplasia se caracteriza por presentarse en un rango muy variable de lesiones cutáneas, pudiendo mimetizar muchos tipos de dermatosis. La mayoría de los pacientes son presentados por padecer una dermatitis crónica. Las lesiones cutáneas mas comunes son: eritema (80% de los casos), placas (60%), descamación (60%), Nódulos (60%), erosión/ulceración (40%), costras (40%), lesiones en la mucosa (40%), prurito (40%) y pápulas (15%).  En humanos, el linfoma epiteliotrópico se clasifica en tres subclases clínicas: micosis fungoides (presentación clásica y la variante ‘d’emblée’), reticulosis pagetoide y síndrome de Sézary. En perros la micosis fungoides es, por mucho, la presentación mas común y clínicamente no puede ser diferenciada de la reticulosis pagetoide, siendo en realidad, solamente una diferencia histopatológica.  El síndrome de Sézary es un linfoma epiteliotrópico, con lesiones idénticas a la micosis fungoides, pero asociado con la presencia de linfocitos neoplásicos en nódulos linfáticos y en circulación sanguínea periférica.

Debido a que la presentación clínica de la micosis fungoides es tan variada, es posible subclasificarla en cuatro distintas presentaciones clínicas:

1.     Eritroderma exfoliativo.  Caracterizado por la presencia de eritema afectando áreas variables del cuerpo, y aunque puede afectar cualquier sitio, el tronco y cabeza generalmente están involucrados, y puede estar asociado con prurito. Es común la presencia de descamación, alopecia y despigmentación. Con el tiempo, las lesiones pueden progresar formando parches, placas y nódulos. Además, puede presentarse linfadenopatía reactiva o causada por la infiltración de células malignas.

2.     Nódulos y placas solitarias o múltiples. Esta es la presentación mas común en el perro. La mayoría de los casos tienen presentación simultánea de parches, placas y nódulos. Las lesiones presentan eritema, descamación, erosión y/o ulceración con la formación de costra. Las lesiones pueden unirse formando lesiones mas extensas. Los nódulos presentan eritema y pueden ser desde pocos milímetros hasta varios centímetros de tamaño. Generalmente no son pruríticos ni dolorosos al menos que presentaran ulceración e infección secundaria. Puede llegar a presentarse linfadenopatía reactiva o causada por la infiltración de células malignas. En humanos se describe una presentación llamada variante ‘d’emblée’ caracterizada por ser únicamente nodular con infiltración a la dermis profunda.

3.     Eritema mucocutáneo. Caracterizado por la presencia de lesiones infiltrativas eritematosas, con despigmentación, alopecia, erosión y ulceración. Los bordes mucocutáneos de la cavidad oral y nasal, plano nasal y palpebrales, son áreas comúnmente afectadas. En ocasiones el involucramiento solamente del borde mucocutáneo oral o de algún otro borde mucocutaneo de manera solitaria pude presentarse. Otros bordes mucocutáneos que pueden afectarse son los del prepucio, vulva y ano.

4.     Enfermedad ulcerativa de la mucosa oral. Se presentan lesiones ulcerativas en la mucosa oral, sin embargo la gingiva, paladar y lengua también pueden involucrarse.

La citología de nódulos y lesiones infiltrativas revela la presencia de células linfoides, sin embargo en muchos casos no es posible apreciar cambios atípicos y si los hubiera, en ocasiones es difícil diferenciar las células con otros tipos celulares como las células histiocíticas por lo que la citología no siempre es concluyente, es por esto que el diagnóstico debe de ser confirmado por histopatología. Histopatológicamente, el linfoma cutáneo epiteliotrópico se caracteriza por la infiltración  de linfocitos T neoplásicos con tropismo específico por la epidermis, epitelio de la mucosa y estructuras anexas (folículo piloso, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas apocrinas). Las linfocitos atípicos generalmente son monomórficos aunque pueden variar dependiendo del caso. Los linfocitos son de tamaño mediano (20 a 30 micras) con núcleo hipercromático de bordes irregulares. La actividad mitótica es baja. Los linfocitos pueden estar infiltradas de manera difusa en el epitelio y además forman acumulaciones focales dentro del epitelio, llamados microabscesos de Pautrier. Con el tiempo la infiltración generalmente progresa hasta afectar a la dermis. En la reticulosis patgetoide generalmente la infiltración se limita primordialmente a la epidermis; sin embargo en fases avanzadas, la infiltración puede afectar a la dermis y su diferenciación con micosis fungoides no es posible, por lo que algunos autores consideran que la reticulosis pagetoide en perros es una variante de la micosis fungoides. En las lesiones nodulares, los linfocitos tienden a ser de mayor tamaño con citoplasma claro y abundante, dando la apariencia de células histiocíticas, además de presentar mayor actividad mitósica. Las lesiones en el síndrome de Sézary son idénticas a las de micosis fungoides con la excepción de la presencia de linfocitos pequeños con núcleo hipercromático de bordes irregulares y forma cerebriforme. Estas células son encontradas en nódulos linfáticos, en sangre periférica y en ocasiones en bazo, hígado y otros órganos.

El linfoma epiteliotrópico es originado por células T (CD3+); en perros en la mayoría de los casos (80%), las células son T cytotóxicas [CD4(-)/CD8(+)] y en aproximadamente 20% las células presentan un fenotipo CD3(+)/CD4(-)/CD8(-), que es consistente con células NK o asesinas. En el 90% de los casos en humanos, las células T son cooperadoras con un fenotipo CD3(+)/CD4(+)/CD8(-). En aproximadamente 65% de los casos de linfoma epiteliotrópico en perros, las células neoplásicas dejan de expresar CD5, esto puede ser de ayuda en reconocerlas con linfocitos reactivos.

La técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para confirmar el diagnóstico de linfoma. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno clonalmente reordenado de la región variable del receptor de membrana de los linfocitos T (TCR); si el resultado indica un antígeno monoclonal, este es consistente con la presencia de malignidad como linfoma, mientras si el producto es policlonal indica un proceso reactivo. Esta prueba tiene una sensibilidad aproximada del 91% y una especificidad del 95% en neoplasias linfoides en perros. El término de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar clonalidad.

El tratamiento del linfoma cutáneo depende de la presentación de la enfermedad. Las lesiones solitarias deben tratarse localmente, de ser posible,  con cirugía o con radioterapia. Las células linfoides son radiosensibles por lo que el tratamiento con radioterapia fraccionada (dosis total de 35 a 45 Gy) generalmente resulta en el  control por un tiempo prolongado. En un estudio reciente de perros con lifoma epiteliotropico  mucocutaneo oral, tratados con radioterapia fraccionada (con o sin quimioterapia adyuvante), se encontró una remisión completa en el 42% y una remisión parcial en el 25% de los pacientes, y la mediana del tiempo de supervivencia de los perros fue de 770 días. A pesar de que sea una presentación localizada, es recomendado utilizar quimioterapia adyuvante despues del control local quirúrgico o con radioterapia. El tratamiento de elección para el  linfoma cutáneo de presentación difusa (o de manera adyvante para casos localizados) es la quimioterapia sistémica. Los protocolos mas utilizados para el linfoma epiteliotrópico en perros son protocolos que contengan lomustina (CCNU) con prednisona. Con el uso de estos protocolos es estimado obtener una respuesta en aproximadamente 80%; sin embargo generalmente el tiempo de respuesta es corto de aproximadamente 3 (con un rango de 2 a 6 meses), aunque ocasionalmente se observan remisiones mas duraderas. En lo personal, el protocolo que utilizo es un protocolo con lomustina, vincristina y prednisona con os in la inducción con L-asparaginasa. Otras opciones de quimioterapia, incluyen los protocolos tipo CHOP y COAP. En lo personal, recomiendo como segunda línea protocolos que contengan doxorrubicina (protocolos tipo CHOP). Otros agente que he utilizado, sobre todo como terapia de mantenimiento o sustitución en dado caso que la lomustina tenga que ser descontinuada son el melfalán, ciclofosfamida y clorambucilo. Otro protocolo que puede llegar a ser efectivo, ya que en general se considera ser mas efectivo en linfomas de células T, es el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona). En lo personal no he llegado a tratar a una gran cantidad de pacientes con linfoma epiteliotrópico con este protocolo para llegar a una conclusión, pero en mi opinión tiene fundamentos válidos para ser una razonable alternativa de tratamiento. El tratamiento con retinoides (isotretinoina o etretinato) o con altas dosis de ácido linoleico, ha sido documentado en el pasado en presentar cierta eficacia en el tratamiento de linfoma epiteliotrópico en perros; sin embargo la falta de repetitividad de resultados, hace que en la actualidad exista controversia en cuanto a su uso y eficacia; sin embargo, mientras no causen efectos secundarios, estos pueden llegar a ser utilizados. En la actualidad no se recomienda de manera estricta el uso de mecloretamina de manera tópica ya que este es un agente quimioterapéutico altamente carcinogénico, y la exposición directa a este agente es considerado de alto riesgo para la salud (el contacto con este agente se ha asociado al desarrollo de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de colon y linfoma de Hodgkin’s en humanos). En gatos, el tratamiento de elección se incluyen protocolos con base a lomustina o doxorrubicina (protocolos tipo CHOP). Es importante en todos los casos de linfoma epiteliotrópico el reconocimiento y tratamiento, tanto  tópico como sistémico, de complicaciones secundarias como la presencia de pioderma secundario y prurito, lo que ayuda en gran manera a mejorar la condición de la piel y de la calidad de vida de los pacientes. Aunque no es común que ocurra una muerte natural debido a la neoplasia, desafortunadamente en muchos casos, la eutanasia es necesaria debido a la severidad de la condición de la piel y deterioro de la calidad de vida.

LINFOMA NO-EPITELIOTRÓPICO CUTÁNEO

El linfoma no-epiteliotrópico puede aparecer de manera primaria o en conjunto de una presentación multicéntrica. La mayoría de los linfomas no-epiteliotrópicos en perros y gatos son de origen celular T (CD3+), y siendo la mayoría CD8+/CD4- o CD8-/CD4-. Las células T generalmente expresan CD45RA, distinguiéndose del linfoma epiteliotrópico donde las células T generalmente son negativas a este marcador. En gatos, las células generalmente son CD3+/CD8-/CD4-. El linfoma no-epiteliotrópico es considerado en ser la presentación mas común de linfoma cutáneo en gatos, pero en perros es mas común el linfoma epiteliotrópico. En gatos se ha encontrado que aproximadamente el 40% son positivos al virus de la leucemia viral felina (FeLV).

El linfoma no-epiteliotrópico se caracteriza por la formación de nódulos o placas únicas o múltiples localizadas en la dermis y tejido subcutáneo, e histológicamente no afectan a la epidermis, involucrando solamente a la dermis profunda y tejido subcutáneo. Las lesiones se caracterizan histopatológicamente por la formación de masas dérmicas y subcutáneas no-encapsuladas compuestas principalmente por agregados perivasculares de una población monomórfica de linfocitos, pudiendo ser células pequeñas (linfocítico) o de células grandes [linfoblástico, imunoblástico o de células claras (incorrectamente también llamado histiocítico)]. Las lesiones se pueden presentar en cualquier parte del cuerpo, aunque la cavidad oral no es comúnmente afectada y la mayoría de los casos presentan linfadenopatía regional o generalizada. En medicina veterinaria se han descrito otras dos formas distintas de presentación del linfoma no-epiteliotrópico: 1) linfoma no-epiteliotrópico vasotrópico y vasoinvasivo (también llamado granulomatosis linfomatoide) caracterizado por la presencia de nódulos y placas con una exudación masiva y presencia de costras afectando generalmente a la cara, párpados, bordes mucocutáneos y tronco,  y además llega a presentarse involucramiento pulmonar, y  2) linfoma cutáneo intravascular (también conocido como angioendoteliomatosis maligna) que se ha identificado en muy pocos casos de perros, en la piel, sistema nervioso y otros órganos. Esta presentación se caracteriza por la proliferación intravascular de linfocitos malignos con la ausencia de un tumor sólido primario.

En lesiones localizadas, la remoción quirúrgica completa de la lesión puede llegar a ser curativa, sin embargo, la mayoría de los casos presentan una progresión rápida de la enfermedad, metástasis a nódulos linfáticos y un subsecuente involucramiento sistémico, por lo que la quimoterapia sistémica está indicada en todos los casos. En general, son recomendados los mismos protocolos utilizados para el linfoma epiteliotrópico, siendo los más efectivos los protocolos con base de lomustina o doxorubicina (protocolos tipo CHOP). Otros protocolos potencialmente efectivos son los protocolos con agentes alquilantes como el protocolo MOPP. En gatos los protocolos con base a lomustina o doxorrubicina suelen ser los más efectivos.

PROTOCOLOS

Protocolo con base a lomustina (CCNU)

Día 1:   Lomustina 60 a 70 mg/m² PO*

Día 15: Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV

El ciclo es repetido en el día 21

Prednisona 40 mg/m² PO por cada 24 hrs por 7 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

*En perros de 10 a 15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m²

*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es de 50 mg/m² o 1.5 - 2 mg/kg

Protocolo CHOP

Día 1: Doxorrubicina 30 mg/m² IV

Día 8: Ciclofosfamida 200 mg/m² IV o PO

Día 15: Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV

El ciclo es repetido en el día 21.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

*En perros de <15 kg la dosis de doxorrubicina es de 1 mg/kg IV

Protocolo UW-19 o UW-25 semanas (ver protocolo para linfoma sistémico)

Protocolo MOPP

Día 1:   Mecloretamina 3 mg/m² IV

            Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m² IV

Día 8:   Mecloretamina 3 mg/m² IV

            Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m² IV

Día 1 a 14: Procarbazina 50 mg/m² PO cada 24 hrs

Prednisona 30 mg/m² PO cada 24 hrs por 14 días, posteriormente 20 mg/m² PO cada 48 hrs

El ciclo es repetido cada 21 o cada 28 días.

Osteosarcoma en Perros

Osteosarcoma en Perros

Generalidades

Osteosarcoma es la neoplasia maligna primaria del hueso más común en el perro. Se caracteriza por un comportamiento local muy agresivo con un alto potencial de causar metástasis, siendo los pulmones el sitio más común de presentación de metástasis. Existe una predisposición de las razas grandes en desarrollar esta neoplasia como San Bernardo, Gigante de los Pirineos, Lobero Irlandés, Gran Danés, Cobrador Dorado, Doberman Pinscher, Pastor Alemán, Rottweiler y Greyhound, entre otras razas con peso mayor a 25 kg. El osteosarcoma es la neoplasia que se presenta con mayor frecuencia en perros de raza Greyhound.  El osteosarcoma puede afectar a perros de cualquier edad, sin embargo la mayoría de los casos se presenta en perros de edad media a avanzada. El sitio anatómico más frecuente de presentación es la metáfisis de huesos largos de las extremidades como fémur, radio, húmero y tibia, siendo los sitios más comunes de presentación el radio distal, húmero proximal, tibia proximal, fémur distal y tibia distal. El osteosarcoma también puede aparecer en otros sitios del esqueleto apendicular, así como en el esqueleto axial. Es importante considerar otras neoplasias malignas como diagnósticos diferenciales como condrosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma histiocítico, fibrosarcoma, entre otros sarcomas, y sobre todo si la lesión se encuentra en un sitio atípico de presentación, otras neoplasias primarias de hueso o lesiones metastáticas de otra neoplasia primaria deben ser consideradas como carcinoma prostático, carcinoma transicional de vejiga, carcinoma mamario y hemangiosarcoma, entre otras. La presencia de lesiones benignas como osteomielitis (bacteriana o fúngica) pude ser considerada como diferencial tomando como base la historia clínica, signos clínicos, hallazgos radiográficos, citológicos y/o histopatológicos.

Signos Clínicos

Los signos clínicos en su inicio, generalmente son claudicación de la extremidad afectada, y presencia de dolor e inflamación de la zona del sitio afectado, que puede llegar a desarrollarse hasta presentar claudicación severa y fractura patológica. Debido a que en algunos casos la evidencia de dolor y/o claudicación puede darse de manera aguda y muchas de las razas comúnmente afectadas suelen tener otros problemas ortopédicos, con frecuencia cuando un examen ortopédico detallado no es realizado, se puede llegar a diagnosticar algún otro problema ortopédico (concurrente o inexistente) y la presencia de la neoplasia no es detectada o sospechada. Por esto siempre es recomendado realizar un examen ortopédico detallado para detectar la zona de dolor y no simplemente asumir que la causa de dolor se debe a algún otro problema.

Diagnóstico

El diagnóstico tiene como base los hallazgos radiográficos, típicamente caracterizados por la presencia de lesiones líticas-proliferativas en la metáfisis del hueso afectado; sin embargo, un estudio citológico y/o histopatológico de la lesión debe de ser realizado para confirmar el diagnóstico. En la mayoría de los casos la citología realizada después de un aspirado de la zona lítica (en ocasiones debe ser guiado a través de ultrasonido) es de gran utilidad para establecer el diagnóstico de la presencia de una neoplasia maligna. Si el diagnóstico de malignidad es confirmado citológicamente, generalmente una biopsia prequirúrgica no es necesaria. Si la posibilidad de osteomielitis es considerada, una biopsia prequirúrgica para histopatología y cultivo deberán de ser realizadas para confirmar el diagnóstico, al menos que se haya decidido, independientemente de la causa, a la amputación como mejor opción de tratamiento. Antes de realizar biopsias prequirurgicas es importante considerar el posible riesgo que existe de causar una fractura debido al procedimiento. La lesión ósea siempre debe de ser remitida en su totalidad para su estudio histopatológico y confirmar el diagnóstico, después de haber sido removida quirúrgicamente (amputación).  La evaluación clínica de un paciente con osteosarcoma incluye un examen físico completo (incluyendo una evaluación ortopédica), radiografías del sitio afectado, radiografías torácicas, hemograma, perfil bioquímico, examen general de orina y aspirado de nódulos linfáticos regionales de encontrarse aumentados de tamaño. De tener acceso y de ser posible, idealmente se recomienda realizar una scintigrafía ósea con el fin de localizar posibles lesiones metastáticas en otros huesos (esta prueba no se hace de manera rutinaria en todos los hospitales). Las radiografías torácicas deben de ser realizadas con tres vistas: lateral izquierda, lateral derecha y ventrodorsal (o dorsoventral). Al momento del diagnóstico, la evidencia de metástasis pulmonares solamente es detectable en la minoría de los caos (menos del 10%); sin embargo se considera que aproximadamente más del 90% de los casos presentan metástasis pulmonares a nivel microscópico. Los perros con detección clínica de metástasis pulmonar, presentan un pronóstico desfavorable.  Así mismo, los pacientes con presencia de metástasis a nódulos linfáticos regionales, también presentan un pronóstico desfavorable.

Tratamiento

El tratamiento de elección para osteosarcoma apendicular consiste en la amputación de la extremidad afectada con el fin de controlar localmente a la neoplasia y control del dolor. Debido a las características agresivas de esta neoplasia y al alto potencial de metástasis (más del 90% de los casos presentan metástasis microscópica al momento del diagnóstico), la quimioterapia adyuvante después de la amputación debe de ser integrada en todos los casos. La media del tiempo de sobrevivencia en perros tratados únicamente con amputación (sin quimioterapia) es de aproximadamente 4 meses, y sólo alrededor de un 10% de los pacientes viven más de 1 año después de cirugía; mientras que los perros tratados con cirugía y quimioterapia tienen una media del tiempo medio de sobrevivencia de aproximadamente 1 año y alrededor de 20 % de los perros viven más de dos años. La quimioterapia generalmente es administrada por un total de 5 a 6 ciclos de tratamientos. Los fármacos recomendados para el tratamiento del osteosarcoma son el carboplatino^a y la doxorrubicina^b. Los protocolos utilizando estos medicamentos como único agente o en combinación, presentan resultados similares. El cisplatino es y ha sido recomendado por otros autores; sin embargo debido a que el carboplatino no es nefrotóxico (en pacientes que no tengan enfermedad renal) como el cisplatino y parecen tener efectividad similar, no recomiendo el uso del cisplatino y aconsejo la utilización de carboplatino. 

Tradicionalmente, no se ha recomendado administrar terapia de mantenimiento para osteosarcoma; sin embargo, la utilización de quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de medicamentos antiangiogénicos como los inhibidores de los receptores de la tirosina kinasa R-PDGF y R-VEGF, puede tener un beneficio como mantenimiento para controlar el desarrollo de posible enfermedad residual microscópica después de haber sido terminado un protocolo con carboplatino o doxorrubicina. Como terapia metronómica se recomienda la utilización de agentes quimioterapéuticos alquilantes en dosis baja, como el clorambucilo (4 a 5 mg/m² PO lunes, miércoles y viernes) en conjunto con un antiinflamatorio no esteroidal (AINE).

Algunos pacientes con osteosarcoma apendicular (lesión localizada en la metáfisis distal del  radio) pueden ser candidatos a una cirugía salvando la extremidad afectada, en lugar de la amputación, utilizando un aloimplante de hueso u otro material. En estos pacientes, también es recomendado administrar quimioterapia adyuvante después de cirugía. Más del 40 al 50% de los pacientes que son sometidos a este tipo de cirugía presentan complicaciones como infección secundaria, resorción del aloimplante óseo o fractura del implante, entre otros, y en muchos de estos, la amputación acaba siendo recomendada. Los resultados de supervivencia entre pacientes donde es realizada una amputación y pacientes en donde es realizada una cirugía con salvamiento de la extremidad, tratados con quimioterapia adyuvante, son similares. 

Cuando la amputación o una cirugía con salvamiento de la extremidad no son una opción debido a las características del paciente, como sobrepeso severo, otros problemas ortopédicos (como una enfermedad articular degenerativa considerable en otras articulaciones o la presencia de la ruptura de un ligamento cruzado craneal en otra extremidad), problemas neurológicos considerables o presencia de metástasis, es necesario controlar el dolor. Se puede llegar a considerar la utilización de radioterapia paliativa para el control del dolor (y parcialmente de la neoplasia), que consiste en 3 a 4 tratamientos (8 a 10 Gy) semanales. Aproximadamente la radioterapia paliativa es eficiente en controlar el dolor en un 85% de los casos y la duración del control del dolor generalmente es solamente de 2 a 3 meses. Se recomienda dar en conjunto tratamiento médico paliativo para el dolor y quimioterapia para retrasar el desarrollo de la neoplasia. En algunos, cuando el dolor es controlado con radioterapia paliativa, existe el riesgo de presentarse una fractura patológica debido a que los pacientes vuelven a utilizar la extremidad afectada. Como terapia médica paliativa se recomienda una terapia multimodal incluyendo pamidronato endovenoso cada 3 semanas, antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), tamadol y gabapentina.^c

^aProtocolo con carboplatino:

Carboplatino 300 mg/m² EV

El ciclo es repetido cada 21 días por 5 a 6 tratamientos.

^bProtocolo con doxorrubicina:

Doxorrubicina 30 mg/m² EV.

El ciclo es repetido cada 14 días por 5 tratamientos

^cProtocolo médico paliativo:

Quimioterapia: Protocolo con carboplatino o doxorrubicina.

Pamidronato 1 mg/kg administración lenta EV durante 2 hrs cada 3 semanas

Anti-inflamatorio no esteroidal (AINE) a la dosis recomendada.

Tramadol 1-4 mg/kg PO cada 8 a 12 hrs.

Gabapentina 3 mg/kg PO cada 24 hrs.

 

Protocolos de mantenimiento (Quimioterapia metronómica):

Quimioterapia metronómica

Clorambucilo 4 a 5 mg/ m² PO lunes, miércoles y viernes.

+ AINE (dosis recomendada)

Sarcomas de Tejidos Blandos en Perros

Sarcomas de Tejidos Blandos en Perros

Los sarcomas de tejidos blandos (también llamados neoplasias de células fusocelulares o mesenquimales) son un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan tejidos blandos de origen mesenquimal y que constituyen aproximadamente el 15% de las neoplasias cutáneas/subcutáneas en el perro. En perros, el desarrollo de algunos sarcomas se ha relacionado con un previo proceso inflamatorio como radiación, trauma, cuerpos extraños, implantes ortopédicos y parásitos (Spirocerca lupi). La mayoría de estas neoplasias aparecen en perros de edad media a avanzada y su clasificación tiene como base el que comparten una apariencia patológica y comportamiento clínico similar. Estas neoplasias son originadas a partir de tejido mesenquimal como tejido mmuscular, neurovascular, fascial, tejido fibroso y adiposo. Las neoplasias dentro de este grupo incluyen: fibrosarcoma, tumor de la vaina nerviosa periférica (neurofibrosarcoma, schwannoma), hemangiopericitoma, mixosarcoma, liposarcoma, sarcoma de células sinoviales, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma.  Algunos autores incluyen al sarcoma histiocítico (en su forma diseminada recibe el nombre de sarcoma histiocítico diseminado o histiocitosis maligna) dentro de este grupo; sin embargo esta neoplasia tiene su origen a partir de células histiocíticas y su correcta clasificación es dentro de las neoplasias de células redondas; además de que su comportamiento clínico difiere sobre el grupo de sarcomas de tejido blando. Un tumor con clasificación controversial dentro de este grupo es el histiocitoma maligno fibroso, el cual por algunos autores es clasificado como un sarcoma histiocítico; sin embargo otros autores señalan que se desarrolla a partir de un componente mesenquimal maligno; por lo que en ocasiones es considerado dentro del grupo de los sarcomas de tejido blando. El hemangiosarcoma es otro sarcoma de tejido blando que no se considera dentro del grupo de sarcomas de tejidos blandos, ya que en general tiene un comportamiento mucho más agresivo. El osteosarcoma y condrosarcoma tamboco están considerados dentro del grupo de sarcomas de tejidos blandos.

Los sarcomas te tejidos blandos comparten características similares en cuanto a su comportamiento biológico. Estos pueden ser originados en cualquier órgano, sin embargo el sitio más común es el tejido subcutáneo. Los sarcomas de tejidos blandos normalmente se presentan como un tumor de crecimiento lento en cualquier parte del cuerpo; sin embargo en algunos casos el crecimiento puede ser rápido. Generalmente son suaves a firmes, irregulares, lobulados y adheridos a tejido subyacente y en ocasiones a la piel. En los tumores de la vaina nerviosa periférica que afectan al plexo braquial o lumbosacro, generalmente causan dolor, claudicación, atrofia muscular y en ocasiones parálisis del miembro afectado. Los aspirados con aguja para citología son recomendados para establecer un diagnóstico presuntivo y excluir otras diferenciales como abscesos, quistes, lipomas o mastocitoma. Debido a que muchas de estas neoplasias pueden presentar necrosis e inflamación, con frecuencia se obtienen resultados inconclusos con citología y una biopsia incisional para histopatología es recomendada antes de cirugía para poder planear esta adecuadamente, con el objetivo de realizar una remoción completa con márgenes quirúrgicos apropiados. Las biopsias excisionales no son recomendadas ya que en la mayoría de los casos la remoción será incompleta y dificulta la realización de una segunda cirugía. La realización de imagenología avanzada antes de cirugía es ideal antes de que esta sea realizada para establecer con mayor claridad la localización del tumor y su invasividad. También se recomienda tomar radiografías torácicas (3 vistas) y exámenes de laboratorio prequirúrgicos. De encontrarse evidencia de metástasis, la opción de cirugía debe de ser reconsiderada. La cirugía con márgenes quirúrgicos completos es el tratamiento de elección. Se recomienda, de ser posible más de 3 cm de márgenes y en profundidad, al menos un plano tisular más allá de la localización del tumor.  El tejido removido quirúrgicamente debe de ser enviado completamente para su estudio histopatológico, confirmación diagnóstica, establecimiento del grado histológico y evaluación de márgenes quirúrgicos.

Grado	Diferenciación	Índice Mitótico	Necrosis
1	Bien diferenciado	0-9	No
2	Intermedia	10-19	<50%
3	Pobremente diferenciado	>20	>50%

Dependiendo de las características y grado histopatológico el uso de la terapia adyuvante es determinado. Si una remoción completa en un grado 1 y 2 (grado bajo) generalmente no es necesario realizar quimioterapia adyuvante; sin embargo en el caso de un grado 3 (o 2-grado alto) la utilización de quimioterapia sistémica utilizando protocolos que contengan doxorrubicina es recomendado por 4 a 5 ciclos. (Protocolo VAC, AC o doxorrubicina como único agente). Con la presencia de metástasis, el uso de quimioterapia paliativa es recomendado. En ocasiones la quimioterapia neoadyuvante es iniciada (2 ciclos antes de cirugía) con el fin de reducir el tamaño del tumor y facilitar la cirugía; sin embargo esta es efectiva generalmente únicamente en sarcomas de alto grado (grado 3 y 2-grado alto) y generalmente se obtienen remisiones parciales en un aproximado del 25 a 30% de los casos.

Si la remoción es incompleta, una segunda cirugía, siempre que esta sea posible, es recomendada. Si una segunda cirugía no es posible, la mejor recomendación es utilizar radioterapia para controlar la enfermedad local residual; esta es considerada ser curativa en más del 85% de los casos de grado 1 y 2 (grado bajo). En el caso de tumores de alto grado (grado 3 y 2-grado alto) la quimioterapia sistémica adyuvante es recomendada por 4 a 5 ciclos.

Una alternativa de tratamiento para sarcomas de tejido blando de grado bajo con remoción incompleta del tumor es la utilización de quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de medicamentos antiangiogénicos como los inhibidores de los receptores de la tirosina kinasa R-PDGF y R-VEGF. Como terapia metronómica se recomienda la utilización de agentes quimioterapéuticos alquilantes en dosis baja, como clorambucilo (4 a 5 mg/m2 cada 48 hrs o Lunes, Miércoles y Viernes)  junto con antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Otra opción, recomendada es utilizar ciclofosfamida (10 a 15 mg/m2 cada 48 hrs), sin embargo debido al riesgo de desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad recomiendo utilizar protocolos con clorambucilo ( y no utilizar ciclofosfamida). De ser posible, es razonable utilizar toceranib (Palladia) tres veces por semana alternando con el clorambucilo. O bien, masitinib una vez al día junto la dosis metronomica de clorambucilo.

Otra opción de tratamiento para sarcomas de tejido blando de grado bajo con remoción quirúrgica incompleta es la utilización de quimioterapia intralesional (sublesional) utilizando 5-Fluorouracilio (150 mg/m²) en una dilución 1:1 a 1:2 con aceite de ajonjolí grado farmacéutico. El tratamiento es administrado por 4 tratamientos semanales continuados por 4 tratamientos bisemanales.

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