Sarcomas de tejidos blandos en perros

Francisco J. Alvarez Berger DVM, MS, DACVIM (Oncología)

Los sarcomas de tejidos blandos, también llamados neoplasias de células fusiformes o mesenquimales, son un grupo heterogéneo de neoplasias originadas en tejidos de origen mesenquimal que comparten una apariencia histológica y un comportamiento clínico similares: crecimiento localmente invasivo, alta tendencia a la recurrencia local cuando la cirugía es incompleta y un riesgo de metástasis que depende principalmente del grado histológico. Constituyen entre 8% y 15% de las neoplasias cutáneas y subcutáneas del perro. Este escrito revisa su clasificación, presentación clínica, diagnóstico, grado histológico, tratamiento quirúrgico y adyuvante (radioterapia, quimioterapia, terapia metronómica, inhibidores de tirosina cinasa y quimioterapia intralesional), los protocolos, el pronóstico y los enfoques emergentes.

Epidemiología, etiología y clasificación

Epidemiología

Los sarcomas de tejidos blandos constituyen entre 8% y 15% de las neoplasias cutáneas y subcutáneas en el perro. La mayoría aparece en perros de edad media a avanzada (de 5 a 17 años), con mayor frecuencia en razas medianas y grandes. Más de la mitad se localiza en las extremidades, alrededor de 35% en el tronco y alrededor de 5% en la cabeza (Moretti y Bufalari, 2024).

Etiología

En la mayoría de los casos la causa es desconocida. En perros, el desarrollo de algunos sarcomas se ha relacionado con un proceso inflamatorio previo, como la radiación, el traumatismo, los cuerpos extraños, los implantes ortopédicos y los parásitos (Spirocerca lupi, asociado al sarcoma esofágico).

Clasificación

Estas neoplasias se originan a partir de tejido mesenquimal, como el tejido muscular, neurovascular, fascial, fibroso y adiposo. Dentro de este grupo se incluyen:

• Fibrosarcoma.
• Tumor de la vaina nerviosa periférica: neurofibrosarcoma y schwannoma.
• Tumores de la pared perivascular: incluyen el hemangiopericitoma, que actualmente se clasifica dentro de este grupo junto con el miopericitoma y otros tumores derivados de las células murales de los vasos (Avallone et al., 2007).
• Mixosarcoma.
• Liposarcoma.
• Leiomiosarcoma.
• Rabdomiosarcoma.
• Sarcoma indiferenciado.

Otras neoplasias que suelen discutirse junto con este grupo, pero que no se consideran dentro de él por su comportamiento diferente, son:

• Sarcoma histiocítico: algunos autores lo incluyen dentro de este grupo; sin embargo, se origina a partir de células histiocíticas, su correcta clasificación es dentro de las neoplasias de células redondas y su comportamiento clínico difiere del de los sarcomas de tejidos blandos. En su forma diseminada recibe el nombre de sarcoma histiocítico diseminado (antes histiocitosis maligna).
• Histiocitoma fibroso maligno: tiene una clasificación controvertida; algunos autores lo clasifican como un sarcoma histiocítico, mientras que otros señalan que se desarrolla a partir de un componente mesenquimal maligno, por lo que en ocasiones se considera dentro de los sarcomas de tejidos blandos.
• Hemangiosarcoma: es un sarcoma de tejido blando que no se considera dentro de este grupo, ya que en general tiene un comportamiento mucho más agresivo.
• Osteosarcoma y condrosarcoma: tampoco se consideran dentro de este grupo.
• Otros: el sarcoma sinovial, el fibrosarcoma oral, el tumor del estroma gastrointestinal y los tumores de la vaina nerviosa asociados al plexo tienen un comportamiento diferente y suelen excluirse de los estudios de sarcomas de tejidos blandos (Moretti y Bufalari, 2024).

Presentación clínica y comportamiento por subtipo

Presentación clínica

Los sarcomas de tejidos blandos comparten características similares en cuanto a su comportamiento biológico. Pueden originarse en cualquier órgano; sin embargo, el sitio más común es el tejido subcutáneo. Normalmente se presentan como un tumor de crecimiento lento en cualquier parte del cuerpo, aunque en algunos casos el crecimiento puede ser rápido. Generalmente son suaves a firmes, irregulares, lobulados y adheridos al tejido subyacente y, en ocasiones, a la piel.

Una característica importante es la pseudocápsula: el tumor parece bien delimitado, pero está rodeado por una capa de tejido comprimido que contiene proyecciones microscópicas de células neoplásicas. Por esta razón, la extirpación siguiendo el plano de la pseudocápsula (“enucleación” o “pelar” el tumor) deja enfermedad residual y es la principal causa de recurrencia local (Bray, 2017).

Comportamiento por subtipo

• Tumores de la pared perivascular (hemangiopericitoma): son frecuentes en las extremidades; tienen bajo potencial metastásico, pero alta tendencia a la recurrencia local si la extirpación es incompleta.
• Tumores de la vaina nerviosa periférica: los que se localizan en el tejido subcutáneo se comportan como los demás sarcomas de tejidos blandos. Los que afectan al plexo braquial o lumbosacro, o a las raíces nerviosas, generalmente causan dolor, claudicación crónica progresiva, atrofia muscular y, en ocasiones, parálisis del miembro afectado; con frecuencia se confunden con problemas ortopédicos. En una serie de 51 perros, el pronóstico con tratamiento quirúrgico fue de reservado a malo, y los tumores que invadían el canal vertebral tendieron a tener intervalos libres de recurrencia y supervivencias más cortos que los limitados al plexo (Brehm et al., 1995).
• Liposarcoma y fibrosarcoma: en un estudio de reexcisión de sarcomas extirpados de manera incompleta, estos dos tipos histológicos se asociaron con un mayor riesgo de recurrencia local (Bacon et al., 2007).
• Sarcomas de alto grado (grado 3): independientemente del tipo histológico, tienen mayor riesgo de metástasis, principalmente a pulmones y, con menor frecuencia, a ganglios linfáticos regionales.

Diagnóstico y estadificación

Citología

Los aspirados con aguja fina para citología se recomiendan para establecer un diagnóstico presuntivo y excluir otros diagnósticos diferenciales, como abscesos, quistes, lipomas o mastocitomas. Debido a que muchas de estas neoplasias pueden presentar necrosis e inflamación, y a que las células mesenquimales se exfolian poco, con frecuencia se obtienen resultados no concluyentes.

Biopsia

Se recomienda una biopsia incisional (con sacabocados, con aguja tipo Tru-Cut o en cuña) para histopatología antes de la cirugía, con el fin de confirmar el diagnóstico y conocer el grado, lo que permite planear de manera adecuada una extirpación completa con márgenes quirúrgicos apropiados. La biopsia debe tomarse de manera que el trayecto pueda incluirse en la cirugía definitiva. Las biopsias excisionales no se recomiendan, ya que en la mayoría de los casos la extirpación será incompleta y dificultará la realización de una segunda cirugía.

Estadificación

• Imagen avanzada: antes de la cirugía, lo ideal es realizar tomografía computarizada o resonancia magnética para establecer con mayor claridad la localización del tumor, su relación con estructuras adyacentes y su invasividad; la tomografía permite, además, evaluar los pulmones en el mismo estudio.
• Radiografías torácicas: en tres proyecciones, si no se realiza tomografía.
• Ganglios linfáticos regionales: palpación y, si están aumentados de tamaño, citología.
• Exámenes de laboratorio prequirúrgicos: hemograma, química sanguínea y examen general de orina.

De encontrarse evidencia de metástasis, la opción de la cirugía debe reconsiderarse.

Grado histológico y factores pronósticos

Grado histológico

El tejido extirpado quirúrgicamente debe enviarse completo para su estudio histopatológico, la confirmación del diagnóstico, el establecimiento del grado histológico y la evaluación de los márgenes quirúrgicos. El grado se basa en la diferenciación, el índice mitótico y el porcentaje de necrosis:

Grado	Diferenciación	Índice mitótico (por 10 campos de 400×)	Necrosis
1	Bien diferenciado	0 a 9	No
2	Intermedia	10 a 19	Menos de 50%
3	Pobremente diferenciado	20 o más	Más de 50%

En el sistema publicado, cada criterio recibe una puntuación y el grado se asigna según la suma (Dennis et al., 2011; Avallone et al., 2021):

Criterio	Puntuación
Diferenciación: semejante al tejido mesenquimal adulto normal	1
Diferenciación: tipo histológico identificable, pero poco diferenciado	2
Diferenciación: indiferenciado o de tipo desconocido	3
Índice mitótico: 0 a 9	1
Índice mitótico: 10 a 19	2
Índice mitótico: 20 o más	3
Necrosis: ausente	0
Necrosis: 50% o menos	1
Necrosis: más de 50%	2
Puntuación total	Grado 1: 3 o menos; grado 2: 4 a 5; grado 3: 6 o más

La mayoría de los sarcomas de tejidos blandos son de grado 1 (hasta 84% en algunas series), y los de grado 3 son poco frecuentes en la práctica general (hasta 7%), aunque representan cerca de 29% en los centros de referencia (Moretti y Bufalari, 2024).

Factores pronósticos

• Márgenes quirúrgicos: son el principal factor que determina la recurrencia local. En un metaanálisis, la recurrencia fue de 9.8% con márgenes libres de tumor y de 33.3% con márgenes infiltrados (Milovancev et al., 2019, citado por Chiti et al., 2021). En un estudio que clasificó los márgenes en tres categorías, la incidencia acumulada de recurrencia a 3 años fue de 7% con márgenes libres (más de 3 mm), de 23% con márgenes limpios pero cercanos (1 a 3 mm) y de 41% con márgenes infiltrados (Chiti et al., 2021).
• Grado histológico: predice el riesgo de recurrencia y de metástasis. Con márgenes estrechos, la recurrencia se ha reportado en alrededor de 7% de los sarcomas de grado 1, 34% de los de grado 2 y 75% de los de grado 3 (McSporran, 2009). La metástasis se ha reportado en 7% a 13% de los sarcomas de grado 1, en 7% a 33% de los de grado 2 y en 22% a 44% de los de grado 3 (Dennis et al., 2011).
• Índice mitótico: un índice mayor de 9 por 10 campos se asocia con menor supervivencia, y un índice de 20 o más con mayor probabilidad de muerte relacionada con el tumor (Kuntz et al., 1997).
• Recurrencia local previa: los tumores recurrentes son más difíciles de controlar y requieren cirugías más agresivas.

Tratamiento: cirugía y radioterapia

Cirugía

La cirugía con márgenes quirúrgicos completos es el tratamiento de elección. La primera cirugía es la que tiene la mayor probabilidad de ser curativa, por lo que debe planearse con base en la biopsia y la imagen.

• Márgenes recomendados: se recomiendan, de ser posible, márgenes laterales de 2 a 3 cm o más y, en profundidad, al menos un plano tisular (fascial) más allá de la localización del tumor. En sarcomas pequeños y de bajo grado, márgenes laterales de más de 1 cm con un plano fascial profundo lograron el control local en 14 de 14 perros (Banks y Straw, 2004, citado por Bacon, 2011); sin embargo, aún no existe una prueba confiable que permita predecir el margen que necesita cada tumor (Bray, 2017).
• Extirpación marginal planeada: en sarcomas de bajo grado de las extremidades distales, donde los márgenes amplios no son posibles, la extirpación marginal tuvo una recurrencia de alrededor de 11% (Stefanello et al., 2008). Es una opción razonable cuando la alternativa es la amputación, con vigilancia estrecha o radioterapia adyuvante.
• Envío de la muestra: los márgenes deben marcarse con tinta y el tejido enviarse completo para su evaluación.

Extirpación incompleta

Si la extirpación es incompleta, se recomienda una segunda cirugía siempre que sea posible. En 41 perros sometidos a reexcisión de la cicatriz poco después de una cirugía inadecuada, con márgenes de 0.5 a 3.5 cm, se encontró tumor residual en 22%, la recurrencia local fue de 15% y la metástasis de 10%, con una mediana de seguimiento de 816 días (Bacon et al., 2007).

Radioterapia

Si una segunda cirugía no es posible, la mejor recomendación es utilizar radioterapia para controlar la enfermedad residual local; en mi experiencia, es curativa en más de 85% de los casos de grado 1 y 2 (grado bajo).

• Radioterapia adyuvante con intención curativa: se inicia de 2 a 4 semanas después de la cirugía, una vez que la herida ha cicatrizado, generalmente con 15 a 20 fracciones durante 3 a 4 semanas. Con cirugía y radioterapia, el control local reportado es de 50% a 90% a 3 a 5 años (McKnight et al., 2000; Forrest et al., 2000). En 48 perros con sarcomas extirpados de manera incompleta, la mediana del intervalo libre de enfermedad fue de 1,082 días (McKnight et al., 2000).
• Radioterapia hipofraccionada: en 40 perros con sarcomas de las extremidades extirpados de manera incompleta, tratados con 4 fracciones semanales (32 a 36 Gy), el intervalo libre de enfermedad medio fue de 63 meses, y 20% murió por metástasis (Demetriou et al., 2008).
• Radioterapia en enfermedad macroscópica: los sarcomas de tejidos blandos son relativamente radiorresistentes cuando hay tumor visible; la radioterapia sola en enfermedad macroscópica logra un control de alrededor de un año, por lo que su principal papel es el tratamiento de la enfermedad microscópica.
• Radioterapia estereotáctica: en 35 perros con sarcomas no operables o con enfermedad macroscópica, tratados principalmente con 3 fracciones de 9 Gy, la respuesta objetiva fue de 46% (11% completa) y el resto tuvo enfermedad estable, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 521 días y de supervivencia de 713 días; los tumores de grado 3 y los localizados fuera de las extremidades tuvieron peor resultado (Gagnon et al., 2020).

Quimioterapia, terapia metronómica, inhibidores e intralesional

Quimioterapia sistémica

Dependiendo de las características y del grado histopatológico, se determina el uso de la terapia adyuvante:

• Grado 1 y 2 con extirpación completa: generalmente no es necesario realizar quimioterapia adyuvante.
• Grado 3 (o grado 2 de alto grado): se recomienda la quimioterapia sistémica con protocolos que contengan doxorrubicina por 4 a 5 ciclos (protocolo VAC, AC o doxorrubicina como agente único), tanto si la extirpación fue completa como si fue incompleta.
• Metástasis: se recomienda la quimioterapia paliativa.
• Quimioterapia neoadyuvante: en ocasiones se inicia (2 ciclos antes de la cirugía) con el fin de reducir el tamaño del tumor y facilitar la cirugía; sin embargo, generalmente es efectiva únicamente en sarcomas de alto grado (grado 3 y grado 2 de alto grado), y en mi experiencia se obtienen remisiones parciales en aproximadamente 25% a 30% de los casos.

El beneficio de la quimioterapia adyuvante no está demostrado de manera concluyente. En 39 perros con sarcomas de alto grado, 21 de los cuales recibieron doxorrubicina adyuvante, la mediana del intervalo libre de enfermedad fue de 724 días y la de supervivencia de 856 días, sin una asociación significativa entre la doxorrubicina y el resultado (Selting et al., 2005). Aun así, por el riesgo de metástasis de los sarcomas de alto grado, su uso sigue siendo razonable.

Terapia metronómica

Una alternativa de tratamiento para los sarcomas de tejidos blandos de grado bajo con extirpación incompleta es la quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de fármacos antiangiogénicos, como los inhibidores de los receptores tirosina cinasa del PDGF y del VEGF.

• Evidencia publicada: en perros con sarcomas extirpados de manera incompleta, la ciclofosfamida a dosis baja (10 mg/m² cada 24 o cada 48 horas) con piroxicam prolongó de manera significativa el intervalo libre de enfermedad en comparación con controles históricos; los efectos adversos fueron gastrointestinales leves en 23%, cistitis hemorrágica estéril en 10% y azotemia en 7% (Elmslie et al., 2008). La ciclofosfamida a 15 mg/m² diarios redujo los linfocitos T reguladores y la densidad de microvasos tumorales (Burton et al., 2011). En 20 perros, la combinación de radioterapia con quimioterapia metronómica (ciclofosfamida, talidomida y piroxicam) se asoció con una mediana de supervivencia de 757 días frente a 286 días con radioterapia sola (Cancedda et al., citado por Petrucci et al., 2024).
• Protocolo del autor: como terapia metronómica recomiendo utilizar agentes quimioterapéuticos alquilantes a dosis baja, como el clorambucilo (4 a 5 mg/m² cada 48 horas, o lunes, miércoles y viernes), junto con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Otra opción es la ciclofosfamida (10 a 15 mg/m² cada 48 horas); sin embargo, debido al riesgo de desarrollar cistitis hemorrágica estéril con su uso prolongado, en la actualidad recomiendo utilizar protocolos con clorambucilo y no utilizar ciclofosfamida.

Inhibidores de tirosina cinasa

De ser posible, es razonable utilizar toceranib (Palladia) tres veces por semana, alternando con el clorambucilo, o bien masitinib una vez al día junto con la dosis metronómica de clorambucilo. La evidencia específica en sarcomas de tejidos blandos es limitada: el toceranib produjo respuestas objetivas en sarcomas de tejidos blandos en su estudio fase I (London et al., 2003), y la combinación de clorambucilo y toceranib fue bien tolerada en 38 perros con diversas neoplasias sólidas, incluidos algunos sarcomas, con efectos adversos principalmente de grado 1 y 2 (Lai et al., 2024). También se ha reportado el control paliativo de un sarcoma recurrente con imatinib (Vet Med Czech, 2018).

Quimioterapia intralesional

Otra opción de tratamiento para los sarcomas de tejidos blandos de grado bajo con extirpación quirúrgica incompleta es la quimioterapia intralesional (sublesional) con 5-fluorouracilo (150 mg/m²) en una dilución 1:1 a 1:2 con aceite de ajonjolí grado farmacéutico. El tratamiento se administra en 4 aplicaciones semanales, seguidas de 4 aplicaciones bisemanales.

Protocolos

Quimioterapia adyuvante en sarcomas de alto grado (4 a 5 ciclos)

Protocolo	Fármaco y dosis	Frecuencia
Doxorrubicina como agente único	Doxorrubicina 30 mg/m² IV (1 mg/kg en perros de menos de 15 kg)	Cada 21 días
AC	Doxorrubicina 30 mg/m² IV (1 mg/kg en perros de menos de 15 kg)	Día 1, cada 21 días
	Ciclofosfamida 200 mg/m² PO o IV	Día 1 a 3 del ciclo, cada 21 días
VAC	Doxorrubicina 30 mg/m² IV (1 mg/kg en perros de menos de 15 kg)	Día 1, cada 21 días
	Ciclofosfamida 200 mg/m² PO o IV	Día 1 a 3 del ciclo, cada 21 días
	Vincristina 0.5 a 0.75 mg/m² IV	Días 8 y 15, cada 21 días

Terapia metronómica y antiangiogénica en sarcomas de bajo grado con extirpación incompleta

Protocolo	Fármaco y dosis	Frecuencia
Clorambucilo con AINE (de elección)	Clorambucilo 4 a 5 mg/m² PO	Cada 48 horas, o lunes, miércoles y viernes
	AINE (por ejemplo, piroxicam 0.3 mg/kg PO o meloxicam 0.1 mg/kg PO)	Cada 24 horas
Ciclofosfamida con AINE	Ciclofosfamida 10 a 15 mg/m² PO	Cada 48 horas (riesgo de cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado)
	AINE	Cada 24 horas
Clorambucilo con toceranib	Clorambucilo 4 a 5 mg/m² PO	Días alternos al toceranib
	Toceranib 2.1 a 2.5 mg/kg PO	Lunes, miércoles y viernes
Clorambucilo con masitinib	Clorambucilo 4 a 5 mg/m² PO	Cada 48 horas, o lunes, miércoles y viernes
	Masitinib 10 a 12.5 mg/kg PO	Cada 24 horas

Quimioterapia intralesional

Fármaco	Dosis y preparación	Frecuencia
5-fluorouracilo	150 mg/m² diluido 1:1 a 1:2 en aceite de ajonjolí grado farmacéutico, aplicado de manera intralesional (sublesional)	4 aplicaciones semanales, seguidas de 4 aplicaciones bisemanales

Pronóstico

En general, el pronóstico de los sarcomas de tejidos blandos es bueno cuando se logra el control local, y la mediana de supervivencia en los estudios publicados va de alrededor de 1,000 a más de 1,400 días (Dennis et al., 2011). Aun así, alrededor de uno de cada cinco perros afectados muere por la enfermedad (Bray, 2017).

Situación	Recurrencia local	Metástasis	Comentario
Grado 1 o 2 con extirpación completa	Baja (0% a 14% con márgenes libres)	Menos de 15%	Generalmente curativa sin tratamiento adyuvante
Grado 1 con márgenes estrechos	Alrededor de 7%	7% a 13%	Vigilancia o tratamiento local adicional
Grado 2 con márgenes estrechos	Alrededor de 34%	7% a 33%	Segunda cirugía o radioterapia
Grado 3 con márgenes estrechos	Alrededor de 75%	22% a 44%	Tratamiento local más quimioterapia sistémica
Extirpación incompleta con radioterapia adyuvante	Control local de 50% a 90% a 3 a 5 años	Depende del grado	Buen pronóstico en los de bajo grado

Fuentes: McSporran, 2009; Dennis et al., 2011; Chiti et al., 2021; McKnight et al., 2000.

Los sarcomas de alto grado tienen un pronóstico más reservado por su potencial metastásico, aunque muchos pacientes se benefician de la cirugía, con o sin radioterapia, y de la quimioterapia adyuvante. Los tumores de la vaina nerviosa del plexo braquial o lumbosacro, sobre todo cuando invaden el canal vertebral, tienen un pronóstico de reservado a malo.

Enfoques emergentes

Los siguientes enfoques se encuentran en evaluación y no forman parte del estándar de cuidado:

• Clasificación de márgenes en tres categorías: distinguir los márgenes “limpios pero cercanos” (1 a 3 mm) de los libres y de los infiltrados predice mejor el riesgo de recurrencia que la clasificación tradicional en completos e incompletos (Chiti et al., 2021).
• Electroquimioterapia: la aplicación de pulsos eléctricos con bleomicina en el lecho quirúrgico de 22 perros con sarcomas extirpados de manera incompleta se asoció con un tiempo medio a la recurrencia de 730 días, con dehiscencia de la herida en 3 perros como única toxicidad (Spugnini et al., 2007). Es una opción cuando la radioterapia no está disponible, aunque la evidencia proviene de estudios retrospectivos y sin grupo control (Torrigiani et al., 2019).
• Radioterapia estereotáctica: permite tratar tumores no operables en 1 a 3 sesiones, con respuestas objetivas en casi la mitad de los casos (Gagnon et al., 2020).
• Microbraquiterapia con holmio 166: en 7 perros, como tratamiento neoadyuvante, redujo el volumen tumoral en alrededor de 49% y facilitó la extirpación marginal (Moretti y Bufalari, 2024).
• Quimioterapia metronómica combinada con radioterapia o con inhibidores de tirosina cinasa: los resultados preliminares son alentadores, pero provienen de series pequeñas y retrospectivas.
• Secuenciación del tumor: se evalúa en grandes series para mejorar la predicción del comportamiento junto con el grado y los márgenes.

Puntos clave para el clínico

• Biopsia antes de operar: la citología con frecuencia no es concluyente; la biopsia incisional permite conocer el tipo y el grado y planear la cirugía. Evitar las biopsias excisionales.
• La primera cirugía es la más importante: márgenes laterales de 2 a 3 cm y al menos un plano fascial en profundidad; no seguir el plano de la pseudocápsula.
• Grado y márgenes: son los dos principales factores pronósticos; el grado predice la metástasis y los márgenes la recurrencia.
• Extirpación incompleta: segunda cirugía siempre que sea posible; si no, radioterapia, que es muy efectiva en la enfermedad microscópica de bajo grado.
• Alto grado: quimioterapia con doxorrubicina por 4 a 5 ciclos, aunque su beneficio no está demostrado de manera concluyente.
• Alternativas en bajo grado con extirpación incompleta: quimioterapia metronómica con clorambucilo y AINE (preferible a la ciclofosfamida por el riesgo de cistitis hemorrágica), con o sin toceranib o masitinib, o 5-fluorouracilo intralesional.
• Tumores de la vaina nerviosa del plexo: sospecharlos en perros con claudicación crónica progresiva y atrofia muscular; el pronóstico es reservado.
• Exclusiones: el sarcoma histiocítico, el hemangiosarcoma, el osteosarcoma y el condrosarcoma tienen un comportamiento distinto y no se manejan como sarcomas de tejidos blandos.

Referencias

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Terapia dirigida contra el cáncer en perros y gatos

Francisco J. Alvarez Berger DVM, MS, DACVIM (Oncología)

La terapia dirigida es el tratamiento contra el cáncer que actúa sobre las proteínas que controlan el crecimiento, la proliferación, la supervivencia y la diseminación de las células neoplásicas. A diferencia de la quimioterapia convencional, que daña de manera preferente a las células que se dividen con rapidez, la terapia dirigida bloquea una molécula específica de la que depende la neoplasia. En medicina veterinaria ya forma parte del tratamiento de varias neoplasias, principalmente con los inhibidores de proteínas tirosina cinasa, como el fosfato de toceranib, el mesilato de masitinib y el mesilato de imatinib, y en los últimos años se han sumado otros inhibidores de uso humano, anticuerpos monoclonales y pruebas moleculares que buscan seleccionar el tratamiento según las alteraciones de cada tumor. Este escrito revisa las bases moleculares de la terapia dirigida, los fármacos con evidencia en perros y gatos, sus efectos adversos y su manejo, las dosis recomendadas, y los alcances y las limitaciones reales de la llamada medicina de precisión.

Bases moleculares

Transducción de señales y proteínas cinasa

En las células normales existen señales que se generan en el exterior de la célula y se transmiten a través del citoplasma hacia el núcleo, donde regulan el crecimiento, la diferenciación, la proliferación, la supervivencia, la migración y la muerte celular programada (apoptosis). Muchos de los componentes de estas vías de transducción de señales se encuentran desregulados en las células malignas, lo que causa un crecimiento celular incontrolado que contribuye a la formación de la neoplasia. Debido a que muchas neoplasias comparten alteraciones similares, estos componentes se han convertido en un blanco terapéutico.

Uno de los grupos de transductores más estudiados, y para el que se ha desarrollado una gran cantidad de fármacos específicos, es el de las proteínas cinasa:

• Clasificación por el aminoácido que fosforilan: proteínas tirosina cinasa (TK) y proteínas serina/treonina cinasa (STK).
• Clasificación por su localización: receptores tirosina cinasa (RTK), expresados en la membrana celular; proteínas cinasa citoplasmáticas, y proteínas cinasa nucleares.
• Activación: las proteínas cinasa se activan por fosforilación, generalmente en respuesta a factores de crecimiento que se unen a los RTK. Son ejemplos de RTK los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), del factor de crecimiento epidérmico (EGFR y HER2) y del factor de células madre (KIT).

Angiogénesis

Para crecer más de 1 a 2 mm, las neoplasias requieren la formación de vasos sanguíneos que las sustenten, por lo que la angiogénesis es fundamental en el desarrollo del cáncer. Dos RTK críticos para este proceso son el VEGFR y el PDGFR, que son blancos de varios de los inhibidores utilizados en medicina veterinaria.

Vías intracelulares

Las proteínas cinasa citoplasmáticas actúan como un puente que conduce la señal generada por el receptor hasta el núcleo, donde se altera la transcripción de genes y de las proteínas que controlan el ciclo celular, como las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Dos vías tienen particular importancia en el cáncer:

• Vía MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK): el receptor activa a RAS; RAS activa a RAF (incluida BRAF); BRAF fosforila y activa a MEK, y MEK activa a ERK, que en el núcleo promueve la proliferación, la supervivencia, la migración y la resistencia al tratamiento. En medicina veterinaria es el blanco de los inhibidores de BRAF (vemurafenib) y de MEK (trametinib).
• Vía PI3K/AKT/mTOR: regula el metabolismo, el crecimiento y la supervivencia celular, y es el blanco de los inhibidores de mTOR como la rapamicina (sirolimus).

Mecanismos de desregulación y blancos terapéuticos

Independencia de las señales de crecimiento

La disfunción de las proteínas cinasa se ha caracterizado en una variedad de tipos de cáncer en personas y en varias neoplasias en perros y gatos. Las células neoplásicas pueden independizarse de las señales normales de crecimiento por varios mecanismos:

• Sobreexpresión de receptores: la célula se vuelve hipersensible a concentraciones de factor de crecimiento que normalmente no serían suficientes para inducir la división celular.
• Circuitos autocrinos: la célula produce los factores de crecimiento que ella misma necesita.
• Mutaciones del receptor: causan la autofosforilación (autoactivación) del receptor en ausencia del factor de crecimiento.
• Fusión de proteínas: como la fusión BCR-ABL de la leucemia mielógena crónica.
• Alteraciones en etapas posteriores de la vía: como las mutaciones de RAS o de BRAF, que mantienen la vía activada sin necesidad del receptor.

A esto se suma el microambiente tumoral: las células aparentemente normales que rodean a la neoplasia, como las de los vasos sanguíneos y del tejido conectivo, también liberan factores de crecimiento que impulsan el crecimiento tumoral.

KIT y el mastocitoma

KIT es un receptor tirosina cinasa crítico para el crecimiento y el desarrollo normal de los mastocitos. Las mutaciones de KIT causan una señalización incontrolada que contribuye al comportamiento agresivo del mastocitoma. En la mayoría de las series, se encuentran mutaciones de KIT en 15% a 30% de los mastocitomas en perros; la mayoría ocurre en el exón 11 (alrededor de 65% de las mutaciones), seguido del exón 8 (alrededor de 18%), del exón 9 (alrededor de 16%) y, rara vez, del exón 17. Las mutaciones del exón 11 consisten en duplicaciones internas en tándem, se asocian a un mayor riesgo de enfermedad sistémica y a un peor pronóstico, mientras que las del exón 8 suelen encontrarse en mastocitomas con enfermedad localizada. En gatos, las mutaciones de KIT se han descrito en alrededor de 56% de los mastocitomas cutáneos, principalmente en el exón 8 (más de 78%) y en el exón 9 (alrededor de 21%) (Sabattini et al., 2013; Letard et al., 2008).

Blancos validados en perros

Además de KIT, en los últimos años se han identificado otras alteraciones con potencial terapéutico en neoplasias caninas:

• BRAF V595E en el carcinoma urotelial: alrededor de 85% de los carcinomas uroteliales y prostáticos de los perros presentan esta mutación activadora, análoga a la BRAF V600E del melanoma cutáneo, el carcinoma tiroideo y el carcinoma colorrectal en personas (Mochizuki et al., 2015).
• EGFR y HER2 en el carcinoma urotelial: el EGFR se encuentra sobreexpresado en alrededor de 73% y HER2 en alrededor de 60% de los carcinomas uroteliales caninos (Dhawan et al., 2015; Tsuboi et al., 2019).
• HER2 en el adenocarcinoma pulmonar: más de una tercera parte de los adenocarcinomas pulmonares primarios del perro presentan mutaciones activadoras de HER2, casi siempre V659E, y las líneas celulares con esta mutación son sensibles al lapatinib y al neratinib (Lorch et al., 2019). Además, HER2 se sobreexpresa en una proporción importante de los carcinomas pulmonares caninos (Yoshimoto et al., 2020).
• PTPN11 en el sarcoma histiocítico: PTPN11 codifica la proteína tirosina fosfatasa SHP2, un componente crítico de la vía RAS/MAPK. Una proporción importante de los sarcomas histiocíticos caninos tiene mutaciones activadoras de PTPN11, y los inhibidores de MEK bloquean la proliferación de líneas celulares de esta neoplasia (Thaiwong et al., 2018; Takada et al., 2018; Takada et al., 2019).
• KIT en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST): prácticamente todos los GIST caninos expresan KIT, y se encuentran mutaciones del exón 11, similares a las de las personas, en una proporción importante de ellos (Gregory-Bryson et al., 2010).
• XPO1 (exportina 1): proteína que exporta proteínas supresoras de tumores y reguladoras del crecimiento del núcleo al citoplasma; está sobreexpresada en muchos tipos de cáncer y es el blanco del verdinexor en el linfoma.

Tipos de terapia dirigida

Inhibidores de molécula pequeña

Son moléculas diseñadas para dirigirse a una proteína específica y bloquear su función. La mayoría de los inhibidores de proteínas cinasa actúan bloqueando el sitio de unión del ATP, lo que impide la fosforilación (activación) y detiene la transducción de la señal hacia el núcleo. Algunos bloquean una sola proteína o vía, y otros (los inhibidores múltiples, como el toceranib) bloquean varias a la vez. Se administran por vía oral, y sus efectos tóxicos son consecuencia de bloquear las mismas vías en las células normales, por lo que generalmente son reversibles al suspender el fármaco. La FDA ha aprobado más de 85 inhibidores de proteínas cinasa de molécula pequeña en medicina humana, la gran mayoría para el tratamiento del cáncer (Roskoski, 2025).

Anticuerpos monoclonales

Son anticuerpos diseñados para unirse a un blanco específico, generalmente un receptor de membrana, e impedir su función, por ejemplo, evitando la unión del factor de crecimiento a su receptor. Además, pueden promover la destrucción de las células tumorales por el sistema inmunitario (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad mediada por complemento) y pueden conjugarse con un agente quimioterapéutico para dirigirlo a la célula tumoral.

Dos maneras de aplicar la terapia dirigida

• Tratamiento de neoplasias con blancos moleculares conocidos y validados: el fármaco se elige porque se sabe que el tipo de tumor depende de esa vía y porque existe eficacia clínica documentada, sin necesidad de pruebas moleculares individuales. Son ejemplos el toceranib en el mastocitoma o el lapatinib en el carcinoma urotelial.
• Terapia de precisión o personalizada: se realizan pruebas moleculares para identificar las alteraciones de cada tumor y elegir el tratamiento de manera individual.

Ambos enfoques son válidos, pero cada uno requiere rigor científico y evidencia.

Lecciones de la medicina humana

• Imatinib en la leucemia mielógena crónica: en más de 90% de las personas con esta leucemia, la translocación entre los cromosomas 9 y 22 (cromosoma Filadelfia) produce la proteína de fusión BCR-ABL, que mantiene activada de manera constante la cinasa ABL. El imatinib se diseñó para bloquear esta proteína y fue aprobado por la FDA en 2001 como el primer fármaco de terapia dirigida, con resultados que cambiaron drásticamente el pronóstico de esta enfermedad (Druker, 2009). En el perro, una fusión análoga se ha descrito como “cromosoma Raleigh”.
• Imatinib en el GIST: el imatinib también bloquea KIT y PDGFR, que presentan mutaciones en la mayoría de los GIST en personas; este tumor es muy resistente a la quimioterapia, y el imatinib mejoró notablemente su pronóstico.
• Trastuzumab en el cáncer de mama HER2 positivo: el anticuerpo bloquea HER2 y transformó el tratamiento de las pacientes con sobreexpresión de este receptor.
• Gefitinib y crizotinib en el carcinoma pulmonar: los pacientes con mutaciones de EGFR o con la fusión EML4-ALK tienen mejores resultados con estos inhibidores que con quimioterapia.
• Vemurafenib en el melanoma con BRAF V600E: la tasa de respuesta fue de 48% con vemurafenib frente a 5% con dacarbazina, con una supervivencia a 6 meses de 84% frente a 64% (Chapman et al., 2011); sin embargo, la resistencia se desarrolla con rapidez.
• Rituximab en el linfoma de células B: el anticuerpo anti-CD20 combinado con quimioterapia (R-CHOP) aumentó la supervivencia a largo plazo, incluidas curaciones, de las personas con linfoma B difuso de células grandes.

Inhibidores aprobados en medicina veterinaria

Fármaco	Nombre comercial	Proteína blanco	Indicación aprobada
Fosfato de toceranib	Palladia	KIT, VEGFR-2, PDGFR-β, FLT-3, CSF-1R y posiblemente RET	Mastocitoma cutáneo recurrente de grado 2 o 3 en perros
Mesilato de masitinib	Kinavet, Masivet	KIT, PDGFR-α y PDGFR-β, Lyn, FGFR3, FAK	Mastocitoma no operable en perros (su disponibilidad varía según el país)
Verdinexor	Laverdia	XPO1 (exportina 1)	Linfoma en perros
Oclacitinib	Apoquel	JAK1 (y en menor grado JAK3)	Dermatitis alérgica y atópica (su uso en oncología es fuera de indicación)

En los últimos 10 años se han realizado más de 600 estudios de secuenciación del genoma en neoplasias de perros. Aunque el panorama del genoma tumoral canino aún se está trazando, se han identificado oportunidades claras para integrar la terapia dirigida, y el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos estableció una base de datos integrada para el análisis comparativo de los cánceres de personas y perros (Harrison et al., 2021).

Fosfato de toceranib

Mecanismo de acción

El toceranib (Palladia) es una molécula pequeña inhibidora de múltiples receptores tirosina cinasa, entre ellos KIT, VEGFR-2, PDGFR-β, FLT-3 (FMS-like tyrosine kinase 3), CSF-1R (receptor del factor estimulador de colonias 1) y posiblemente RET (rearranged during transfection). Por lo tanto, tiene un efecto directo sobre las células neoplásicas que dependen de estos receptores y un efecto antiangiogénico. Además del efecto citotóxico, puede tener efectos inmunomoduladores: en perros con cáncer, el toceranib redujo el número y el porcentaje de linfocitos T reguladores (Treg) en sangre (Mitchell et al., 2012), y en personas el sunitinib, un inhibidor similar, reduce las células supresoras derivadas de la línea mieloide.

Mastocitoma

En el estudio pivotal, con 153 perros con mastocitoma recurrente o no operable, la respuesta objetiva en la fase ciega fue de 37.2% con toceranib frente a 7.9% con placebo, y la respuesta global en todos los perros que recibieron toceranib fue de 42.8% (14% de respuestas completas y 28% parciales), con una mediana de tiempo a la progresión de 18 semanas en los que respondieron (London et al., 2009). La respuesta fue mayor en los mastocitomas con mutación de KIT (más de 70% en algunas series), aunque también se observó en neoplasias sin mutación. Por esta razón, la presencia o ausencia de una mutación de KIT por sí sola no es suficiente para decidir entre toceranib y vinblastina (Weishaar et al., 2018).

En la actualidad, el toceranib forma parte del tratamiento de los mastocitomas de alto grado, con metástasis o cuando otras modalidades de tratamiento no son una opción.

Otras neoplasias

Aunque está indicado primariamente para el mastocitoma, el toceranib ha mostrado actividad biológica en otras neoplasias, sobre todo en carcinomas y neoplasias neuroendocrinas, probablemente por su efecto sobre VEGFR, PDGFR, KIT y RET. En un estudio retrospectivo de 85 perros con tumores sólidos, el beneficio clínico (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) fue de 74% (London et al., 2012).

Neoplasia	Perros	Beneficio clínico	Supervivencia mediana	Fuente
Adenocarcinoma de las glándulas apocrinas de los sacos anales	32	87.5% (8 respuestas parciales, 20 enfermedades estables)	No reportada	London et al., 2012
Adenocarcinoma de las glándulas apocrinas de los sacos anales	36	69% (respuesta parcial 20.7%, enfermedad estable 48.3%)	827 días (supervivencia libre de progresión de 313 días)	Heaton et al., 2020
Carcinoma tiroideo sin tratamiento previo	26	88.4% (respuesta parcial 42.3%)	563 días	Sheppard-Olivares et al., 2020
Carcinoma tiroideo con tratamiento previo	16	75%	1,082 días	Sheppard-Olivares et al., 2020
Quemodectoma del cuerpo aórtico	27	89% (1 respuesta completa, 6 parciales, 17 enfermedades estables)	478 días (toceranib solo)	Coto et al., 2021
Insulinoma	30	66.7%	656 días (supervivencia libre de progresión de 561 días)	Sheppard-Olivares et al., 2022
Insulinoma metastásico o recurrente (con tratamiento paliativo)	5	No reportado	399 días frente a 67 días con tratamiento paliativo solo	Alonso-Miguel et al., 2021
Feocromocitoma no operable, metastásico o recurrente	5	100% (1 respuesta parcial, 4 enfermedades estables)	No reportada	Musser et al., 2018
Carcinomas de cabeza y cuello (principalmente carcinoma de células escamosas)	8	75%	No reportada	London et al., 2012
Carcinoma nasal	7	71.4%	No reportada	London et al., 2012
Adenocarcinoma pancreático exocrino	8 (4 con enfermedad medible)	75% en enfermedad medible	89.5 días	Musser y Johannes, 2021
Carcinoma hepatocelular masivo no operable	6	4 de 6 (3 respuestas parciales, 1 enfermedad estable)	No reportada	Heishima et al., 2019
Carcinoma urotelial	37	Respuesta parcial 7% y enfermedad estable 80%	No reportada	Gustafson et al., 2019

Todos estos estudios son retrospectivos o series pequeñas, sin grupo control, por lo que el beneficio clínico, que incluye la enfermedad estable, no puede interpretarse como una prolongación demostrada de la supervivencia.

En el GIST canino, el toceranib ha mostrado actividad tanto en la enfermedad macroscópica como en el contexto adyuvante, con remisiones en la mayoría de los perros con enfermedad visible (Berger et al., 2018a).

Neoplasias en las que no ha demostrado beneficio

• Hemangiosarcoma: aunque KIT se expresa en la mayoría de los hemangiosarcomas y PDGFR-β en alrededor de 63%, el toceranib como mantenimiento después de la doxorrubicina no mejoró el intervalo libre de enfermedad ni la supervivencia (mediana de 172 días en los 31 perros que lo recibieron) (Gardner et al., 2015).
• Osteosarcoma como mantenimiento: en 126 perros tratados con amputación y carboplatino, agregar toceranib a la quimioterapia metronómica con piroxicam y ciclofosfamida no mejoró el intervalo libre de enfermedad (233 frente a 215 días) ni la supervivencia (318 frente a 242 días; 38% frente a 35% vivos al año), y aumentó los efectos adversos (London et al., 2015).
• Osteosarcoma metastásico como agente único: la actividad es limitada; en 22 perros con metástasis pulmonares tratados solo con toceranib, el beneficio clínico fue de 17.6%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 57 días y de supervivencia de 89 días (Regan et al., 2022).

Toceranib con losartán en el osteosarcoma metastásico

El losartán es un bloqueador del receptor de angiotensina II que, a dosis alta, también bloquea al receptor CCR2 e impide el reclutamiento de monocitos al pulmón, lo que suprime la formación de macrófagos asociados al tumor. En perros con osteosarcoma metastásico pulmonar, el losartán a dosis alta (10 mg/kg cada 24 horas) combinado con toceranib mostró actividad biológica (Regan et al., 2022):

Respuesta	Toceranib solo (n = 22)	Toceranib con losartán (n = 20)
Respuesta parcial	0%	25%
Enfermedad estable (más de 8 semanas)	17.6%	25%
Enfermedad progresiva	82.4%	50%
Beneficio clínico	17.6%	50%
Supervivencia libre de progresión (mediana)	57 días	110.5 días
Supervivencia global (mediana)	89 días	148 días

El grupo de toceranib solo es un grupo de comparación de otro estudio, no un grupo control aleatorizado, por lo que este enfoque aún debe considerarse en evaluación.

Dosis

La dosis aprobada en la etiqueta es de 3.25 mg/kg PO cada 48 horas; sin embargo, a esta dosis la probabilidad de efectos adversos es muy alta. Con dosis de 2.4 a 2.9 mg/kg cada 48 horas, las concentraciones plasmáticas (100 a 120 ng/ml) superan el umbral necesario para inhibir los receptores blanco (alrededor de 40 ng/ml), con muchos menos efectos adversos: no hubo efectos gastrointestinales de grado 3 o 4, y solo 20% de los perros requirió ajustes de la dosis, frente a 48.3% con la dosis de etiqueta (Bernabe et al., 2013). En la mayoría de los casos, la dosis que recomiendo es de 2.1 a 2.5 mg/kg PO los lunes, miércoles y viernes.

El metabolismo del toceranib es muy variable entre perros. En un estudio piloto, la variabilidad entre pacientes fue de alrededor de 29% para la concentración máxima y de 61% para la mínima; la concentración plasmática no predijo la eficacia, pero las concentraciones máximas más altas mostraron una tendencia (no significativa) a más efectos adversos (Kim et al., 2025). Esto respalda el manejo individualizado de la dosis y la cautela al ajustarla.

Gatos

En general, el toceranib puede usarse de manera segura en gatos, aunque puede causar hepatotoxicidad. En 14 gatos con diversas neoplasias, la actividad biológica fue de 57.1% (1 respuesta completa, 2 parciales y 5 enfermedades estables); todos los que respondieron tenían mastocitoma, ningún gato con carcinoma de células escamosas respondió, y 2 gatos desarrollaron hepatotoxicidad grave (Harper y Blackwood, 2017). También se ha utilizado en gatos con mastocitoma cutáneo, esplénico e intestinal (Berger et al., 2018b).

Mesilato de masitinib

El masitinib (Kinavet, Masivet) es una molécula pequeña inhibidora de proteínas cinasa, aparentemente más específica, que inhibe principalmente a KIT, aunque también inhibe PDGFR-α y PDGFR-β, Lyn, FGFR3 y FAK. Esta mayor especificidad le da la ventaja de ser potencialmente más seguro, sobre todo si se combina con otras modalidades como la quimioterapia; sin embargo, su efecto antiangiogénico aparentemente es menor que el del toceranib. Su disponibilidad comercial varía según el país.

• Mastocitoma: en un estudio aleatorizado y controlado con placebo, con 202 perros con mastocitoma no operable o recurrente de grado 2 o 3, el masitinib (12.5 mg/kg PO cada 24 horas) prolongó la mediana del tiempo a la progresión de 75 a 118 días; el efecto fue mayor cuando se usó como primera línea (de 75 a 253 días) y se observó tanto en los mastocitomas con mutación de KIT como en los que no la tenían (Hahn et al., 2008).
• Supervivencia a largo plazo: en la extensión de este estudio, la supervivencia a 12 meses fue de 62.1% con masitinib frente a 36% con placebo, y a 24 meses de 39.8% frente a 15%. La respuesta del tumor a las 6 semanas no predijo la supervivencia, mientras que el control tumoral a los 6 meses sí lo hizo, por lo que conviene no suspender el fármaco por la falta de una respuesta temprana (Hahn et al., 2010).
• Otras neoplasias: puede tener cierta eficacia en otras neoplasias, como el sarcoma asociado al sitio de inyección en gatos, los carcinomas y el linfoma epiteliotrópico, aunque se necesitan más estudios para evaluar su eficacia.
• Dosis: en perros, de 10 a 12.5 mg/kg PO cada 24 horas. Aunque su uso no está aprobado ni completamente evaluado en gatos, se han realizado estudios farmacocinéticos en esta especie, y la dosis recomendada es de 10 mg/kg cada 24 horas.
• Efectos adversos: son frecuentes los efectos gastrointestinales leves a moderados; además, se han reportado nefropatía con pérdida de proteínas y anemia hemolítica, por lo que deben vigilarse el hemograma y el examen general de orina con relación proteína/creatinina.

Mesilato de imatinib

El imatinib (Gleevec) es una molécula pequeña inhibidora de BCR-ABL, ARG, KIT, PDGFR-α y PDGFR-β, utilizada en personas principalmente para la leucemia mielógena crónica y el GIST. También ha sido evaluado en perros y gatos:

• Mastocitoma en perros: en 21 perros con mastocitoma, 10 (48%) tuvieron respuesta completa o parcial en los primeros 7 días de tratamiento, y respondieron los 5 perros con duplicación interna en tándem del exón 11 de KIT (Isotani et al., 2008). En un estudio comparativo con 24 perros con mastocitoma cutáneo, la respuesta objetiva fue mayor con imatinib que con vinblastina y prednisolona (30.8% frente a 9.1%), y todos los efectos adversos con imatinib fueron de grado 1 (Macedo et al., 2022).
• Mastocitoma en gatos: el imatinib a 10 mg/kg cada 24 horas es bien tolerado en esta especie (Lachowicz et al., 2005), y en 10 gatos con mastocitoma respondieron 7 de los 8 que tenían mutaciones de KIT (Isotani et al., 2010).
• Otras neoplasias: es una opción en el GIST, la leucemia mieloide crónica y, potencialmente, el sarcoma asociado al sitio de inyección en gatos.
• Dosis y toxicidad: el imatinib se consideró hepatotóxico en perros cuando se usó a dosis altas; sin embargo, a la dosis recomendada actualmente (10 mg/kg PO cada 24 horas, 10 veces menor que la inicialmente evaluada) no se considera hepatotóxico. Aun así, puede causar hepatotoxicidad idiosincrásica en algunos perros, por lo que deben vigilarse las enzimas hepáticas y suspender el fármaco si se elevan.
• Ventajas y desventajas: su uso abre la posibilidad de tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa en lugares donde el toceranib o el masitinib no están disponibles, y existen presentaciones genéricas; la desventaja es que los medicamentos de uso humano pueden tener un costo elevado.

Otros inhibidores de uso humano con evidencia en perros

Varios inhibidores aprobados en medicina humana se están utilizando en perros con base en el tipo de tumor o en datos genómicos. Su uso es extraetiqueta y, en la mayoría de los casos, la evidencia proviene de estudios fase I o II, de series pequeñas o de estudios preclínicos.

Lapatinib

Es un inhibidor dual de EGFR y HER2 que se administra por vía oral y, en general, es bien tolerado en perros.

• Carcinoma urotelial: en 44 perros tratados de primera línea con lapatinib y un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), la remisión fue completa en 2% y parcial en 52%, con enfermedad estable en 34%; la mediana de supervivencia fue de 435 días frente a 216 días con AINE solo en un grupo control histórico (Maeda et al., 2022).
• Adenocarcinoma pulmonar: por la frecuencia de mutaciones y sobreexpresión de HER2, la terapia dirigida contra HER2 es una opción razonable en perros con carcinoma pulmonar primario, con vigilancia estrecha de los efectos adversos (Lorch et al., 2019).

Vemurafenib

Es un inhibidor de BRAF. En perros con carcinoma urotelial con mutación de BRAF, la dosis máxima tolerada fue de 37.5 mg/kg cada 12 horas, con remisión parcial en 38%, enfermedad estable en 53% y una mediana de tiempo a la progresión de 181 días; sin embargo, 18% de los perros desarrolló carcinoma de células escamosas cutáneo y papilomas (Rossman et al., 2021).

Trametinib

Es un inhibidor de MEK, es decir, actúa en la vía MAPK por debajo de BRAF.

• Carcinoma de células escamosas oral: en 20 perros tratados con trametinib oral diario (0.015 a 0.035 mg/kg) durante 8 semanas, la respuesta objetiva fue de 30% y el beneficio clínico de 55%, con efectos adversos de grado 1 a 2; el beneficio clínico fue de 71% en los 7 perros con la mutación BRAF V595E, frente a 8% en los 13 sin ella (Katt et al., 2025). Es uno de los ejemplos más claros de que una prueba molecular puede cambiar la conducta.
• Sarcoma histiocítico: los fármacos dirigidos a la vía MAPK, como el trametinib, bloquean la proliferación de líneas celulares de sarcoma histiocítico con mutación de PTPN11 (Takada et al., 2018), y actualmente se realizan ensayos clínicos en perros.
• Carcinoma urotelial: inhibe la viabilidad de las células tumorales in vitro, disminuye el crecimiento de organoides en ratones y aumenta la sensibilidad al carboplatino (Elbadawy et al., 2021), pero aún no hay datos clínicos publicados en esta neoplasia.
• Formulación: la forma farmacéutica influye en la absorción oral del trametinib en perros, y la dosis tolerada en esta especie es mucho menor que en el ratón (Wei et al., 2022).

Sorafenib

Es un inhibidor múltiple de VEGFR, PDGFR y de las cinasas RAF (CRAF y BRAF), utilizado en personas con carcinoma hepatocelular avanzado. En un estudio prospectivo no aleatorizado, 7 perros con carcinoma hepatocelular no operable, nodular o difuso, fueron tratados con sorafenib (5 mg/kg cada 12 horas) y 6 con quimioterapia metronómica (talidomida, piroxicam y ciclofosfamida); la mediana del tiempo a la progresión fue de 363 frente a 27 días, y la de supervivencia de 361 frente a 32 días (Marconato et al., 2020). Los autores lo consideran una opción prometedora, aunque se necesitan estudios con un mayor número de pacientes.

Rapamicina (sirolimus)

Es un inhibidor de mTOR. La vía mTOR participa en la progresión metastásica del osteosarcoma; sin embargo, en un ensayo aleatorizado con 324 perros con osteosarcoma apendicular tratados con amputación y carboplatino, agregar sirolimus no mejoró el intervalo libre de enfermedad (204 frente a 180 días) ni la supervivencia (280 frente a 282 días) (LeBlanc et al., 2021). Actualmente se evalúa en el hemangiosarcoma, sola o con otros agentes.

Un ejemplo de su uso dirigido es el síndrome de cistadenocarcinoma renal y dermatofibrosis nodular, un síndrome hereditario que se presenta sobre todo en el pastor alemán, aunque también en otras razas, y que se asocia a mutaciones del gen de la foliculina (FLCN), relacionado con la vía mTOR (Bønsdorff et al., 2009). En personas, la condición similar (síndrome de Birt-Hogg-Dubé) se ha tratado con rapamicina tópica (Gijezen et al., 2014). En mi experiencia, en un perro mestizo de 12 años con cistadenocarcinoma renal bilateral, que había tenido una remisión parcial con toceranib y después desarrolló múltiples fibrofoliculomas cutáneos, el tratamiento con rapamicina logró la remisión completa de la mayoría de los fibrofoliculomas y la estabilización de los cistadenocarcinomas.

Verdinexor

Es un inhibidor selectivo de la exportación nuclear que bloquea la exportina 1 (XPO1). En el estudio fase II con 58 perros con linfoma, la respuesta objetiva fue de 37%, pero las respuestas fueron cortas: la mediana de duración fue de 18 días y la del tiempo a la progresión de 29 días (Sadowski et al., 2018). Recibió la aprobación condicional de la FDA en 2021 (Laverdia-CA1) y la aprobación plena para el tratamiento del linfoma en perros, anunciada en enero de 2026; se administra por vía oral dos veces por semana, con al menos 72 horas entre dosis (FDA, 2026).

Oclacitinib

Es un inhibidor de las cinasas Janus (JAK) de uso dermatológico. Tiene actividad antitumoral en un subgrupo de linfomas T, sobre todo en el linfoma cutáneo epiteliotrópico, y se ha utilizado en la policitemia vera; su uso en oncología es extraetiqueta y paliativo (Harada et al., 2026).

Otros inhibidores en evaluación

Otros fármacos de uso humano que se evalúan en perros con base en su mecanismo o en datos genómicos son el dasatinib (inhibidor de SRC; osteosarcoma), el ibrutinib (inhibidor de BTK; linfoma de células B), el vorinostat (inhibidor de la histona desacetilasa; hemangiosarcoma y otras neoplasias), el olaparib (inhibidor de PARP; sarcomas) y el palbociclib (inhibidor de CDK4/6; carcinoma de células escamosas y melanoma). Su uso fuera de ensayos clínicos no está respaldado por evidencia clínica suficiente.

Anticuerpos monoclonales

En medicina humana se han aprobado más de 90 anticuerpos monoclonales contra el cáncer, y más de 30 están dirigidos contra el dominio extracelular de receptores tirosina cinasa. En medicina veterinaria su desarrollo ha sido más lento:

• Anti-CD20 y anti-CD52 de primera generación: recibieron licencia en los Estados Unidos para el linfoma B y T en perros, pero resultaron no ser específicos para su blanco y no demostraron eficacia, por lo que se dejaron de usar.
• Anti-CD20 caninos en desarrollo: el anticuerpo anti-CD20 canino 1E4-cIgGB, administrado con doxorrubicina a dosis baja en 42 perros con linfoma B difuso de células grandes, fue seguro y causó una depleción marcada y prolongada de los linfocitos B (McLinden et al., 2024); faltan ensayos que demuestren beneficio en la supervivencia. Varias empresas desarrollan anticuerpos anti-CD20 caninizados.
• Inhibidores de puntos de control inmunitario: las células tumorales pueden expresar PD-L1, que al unirse a PD-1 inhibe la función de los linfocitos T y de las células NK. El gilvetmab, un anticuerpo caninizado anti-PD-1 con licencia condicional del USDA, mostró una respuesta objetiva de 46% en mastocitomas y de 20% en melanomas (Chon et al., 2026). Un anticuerpo quimérico anti-PD-L1 produjo una respuesta en 1 de 7 perros con melanoma oral y en 1 de 2 con sarcoma indiferenciado (Maekawa et al., 2017). También se evalúan anticuerpos caninos anti-CTLA-4 y anti-VEGF.

El tema de los anticuerpos y de la inmunoterapia se desarrolla con mayor detalle en el escrito sobre inmunoterapia en oncología veterinaria.

Medicina de precisión

Objetivo y pruebas diagnósticas

El objetivo de la medicina de precisión es administrar el tratamiento correcto contra el cáncer, al paciente correcto, a la dosis correcta y en el momento correcto (Schwartzberg et al., 2017). La terapia de precisión solo puede ser tan buena como las pruebas que la guían:

• Inmunohistoquímica: detecta la sobreexpresión o la falta de expresión de una proteína (por ejemplo, KIT o HER2).
• Hibridación in situ fluorescente (FISH) y cromogénica (CISH): detectan amplificaciones, deleciones y translocaciones de genes; la CISH puede evaluarse con un microscopio convencional en tejido fijado en formol.
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): detecta mutaciones específicas, como las duplicaciones internas en tándem de KIT o la mutación BRAF V595E en orina.
• Secuenciación de nueva generación (NGS): permite secuenciar cientos o miles de genes, o el genoma completo, en poco tiempo. Actualmente varias compañías ofrecen comercialmente la secuenciación del ADN tumoral de perros.

Biomarcadores y pruebas diagnósticas complementarias

Una vez identificado un biomarcador, este debe validarse con pruebas rigurosas que demuestren su utilidad clínica; en su nivel más fundamental, una prueba genómica con utilidad clínica debe predecir la respuesta a un fármaco dirigido. Después debe investigarse si existe un fármaco disponible que pueda utilizarse, lo que no siempre es sencillo (Vidwans et al., 2014). Cuando una prueba de biomarcadores se combina con un tratamiento específico, se denomina prueba de diagnóstico complementaria (companion diagnostic).

Un buen ejemplo en perros es la detección de la mutación BRAF V595E en orina, con una sensibilidad de alrededor de 85% y una especificidad cercana a 100% para el carcinoma urotelial establecido (Mochizuki et al., 2015). Sin embargo, como prueba única tiene limitaciones: fue positiva en 33 de 80 perros sin evidencia de carcinoma urotelial, y solo 18% de ellos desarrolló la enfermedad en un seguimiento mediano de 18 meses; en la enfermedad temprana, la especificidad bajó a 55% a 85% (Dhawan et al., 2022). Es de mayor utilidad cuando se interpreta junto con el ultrasonido y la citología, o cuando no es posible obtener una biopsia, y no es aplicable en gatos, en los que no se ha detectado la mutación.

Por qué la medicina de precisión no ha dado los resultados esperados

A pesar de algunos éxitos, la detección de mutaciones específicas y la terapia de precisión no han dado los resultados esperados en todos los casos:

• Estudio NCI-MATCH: de 5,954 personas con cáncer avanzado cuyos tumores se analizaron, 37.6% tenía una alteración “tratable”, pero solo 17.8% pudo asignarse a un tratamiento, y la tasa de respuesta fue modesta en la mayoría de los grupos (Flaherty et al., 2020).
• Estudio IMPACT: en 1,307 personas con al menos una alteración molecular, el tratamiento dirigido de acuerdo con la alteración prolongó la mediana de supervivencia libre de progresión (4 frente a 2.8 meses) y de supervivencia global (9.3 frente a 7.3 meses) en comparación con el tratamiento no dirigido; el beneficio fue real, pero modesto (Tsimberidou et al., 2019).

Las razones son varias (Cawley y Khanna, 2020):

• La alteración no siempre impulsa la neoplasia: una mutación o la expresión de una proteína no necesariamente es relevante para el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, HER2 tiene valor pronóstico en el osteosarcoma de personas, pero el trastuzumab no mejoró la supervivencia en esta neoplasia (Ebb et al., 2012).
• Factores epigenéticos: la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y otros cambios modifican la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN, e influyen en la respuesta y la resistencia al tratamiento.
• Microambiente tumoral: las células del estroma, los vasos y las células inmunitarias modifican la respuesta al fármaco.
• Heterogeneidad tumoral: en un mismo tumor puede haber diferentes clones con diferentes mutaciones, y las células resistentes son las que repueblan la neoplasia; el hemangiosarcoma canino muestra una gran heterogeneidad genómica dentro de un mismo paciente y entre pacientes (Wong et al., 2022). Además, las lesiones metastásicas pueden haber desarrollado otras mutaciones.
• Redundancia de las vías: al bloquear una parte de una vía, otra parte puede activarse. Los inhibidores de BRAF pueden causar una “activación paradójica” de la vía MAPK en tumores sin mutación de BRAF o con mutaciones de RAS, y en el carcinoma colorrectal con BRAF V600E la reactivación mediada por EGFR explica su falta de eficacia (Corcoran et al., 2012). De manera similar, la inhibición de VEGF en el glioma crea hipoxia y aumenta la expresión de MET, lo que se asocia a una mayor invasión tumoral.
• Biopsias líquidas: la detección de ADN tumoral circulante, células tumorales circulantes y otras moléculas en sangre podría ser más representativa de toda la neoplasia, pero también tiene limitaciones de sensibilidad.

Diferencias farmacológicas entre especies

Aunque el blanco molecular sea el mismo, la eficacia y la seguridad de un fármaco dependen de su formulación (potencia, pureza, estabilidad), de su farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y de su biodisponibilidad en cada especie. Por ejemplo, el vorinostat, aprobado para el linfoma cutáneo de células T en personas, alcanza en el perro concentraciones plasmáticas mucho menores que en las personas, aun con dosis por kilogramo varias veces mayores (Kerr et al., 2010); la formulación del trametinib modifica su absorción oral en perros (Wei et al., 2022), y la exposición al toceranib varía de manera importante entre perros con la misma dosis (Kim et al., 2025). Incluso cuando existen estudios apropiados que respaldan una dosis aprobada, como la del toceranib, la práctica clínica puede demostrar que una dosis menor es más adecuada.

Utilidad actual de la secuenciación del ADN tumoral en perros

• Concordancia entre laboratorios: en un estudio presentado en congreso con hemangiosarcomas esplénicos de Golden retriever analizados por dos plataformas comerciales, no hubo acuerdo total en la recomendación de tratamiento en ningún caso; el acuerdo fue parcial en 40% y el tratamiento recomendado fue diferente en 60% (Rawlings et al., 2025).
• Evidencia del mundo real: en un análisis retrospectivo de perros con hemangiosarcoma esplénico cuyos tumores fueron secuenciados, los perros en estadio II tratados con terapia dirigida además de quimioterapia tuvieron una mediana de supervivencia de 249 días, frente a 141 días con quimioterapia sola (Rodrigues et al., 2025). Sin embargo, al ser retrospectivo, con sesgos de selección y de tiempo, tratamientos mixtos y datos genómicos limitados, no demuestra que la terapia dirigida mejore la supervivencia.
• Descartar alteraciones esperadas: a veces la mayor utilidad de la secuenciación es demostrar que un tumor no tiene la alteración que justificaría un fármaco. Por ejemplo, los sarcomas histiocíticos sin mutación de PTPN11 y con mutaciones de TP53 no son buenos candidatos para el trametinib.
• Inmunoterapia guiada por análisis genómico: en personas, los tumores con una carga mutacional alta o con inestabilidad de microsatélites responden mejor a los anticuerpos anti-PD-1/PD-L1, y la FDA aprobó el pembrolizumab con base en este biomarcador, independientemente del tipo de tumor. En perros, la carga mutacional del tumor se correlaciona con las mutaciones de TP53; es mayor en neoplasias como el linfoma T, el melanoma oral, el osteosarcoma y el hemangiosarcoma, y menor en las neoplasias mamarias, el glioma y el linfoma B (Alsaihati et al., 2021). Su utilidad para seleccionar pacientes para inmunoterapia aún debe definirse.
• Biopsia líquida para detección temprana: una prueba de sangre basada en secuenciación de nueva generación, validada en más de 1,000 perros, tuvo una sensibilidad global de 54.7% y una especificidad de 98.5%, con una tasa de detección de 85.4% para el linfoma, el hemangiosarcoma y el osteosarcoma en conjunto (Flory et al., 2022); su sensibilidad es baja en tumores pequeños y localizados.

Un caso de mi práctica

Una perra Golden retriever de 8 años con sarcoma histiocítico periarticular y metástasis cutáneas fue tratada con cirugía y lomustina adyuvante, con elevación de las enzimas hepáticas y recidivas cutáneas, subcutáneas y en los ganglios linfáticos inguinal e iliaco medial. La secuenciación del tumor no encontró mutación de PTPN11, pero sí una deleción de TP53 (lo que la hacía mala candidata al trametinib), no encontró mutación de PTEN (por lo que la rapamicina no estaba indicada), mostró alteraciones en VEGFA y CCND2 (que sugerían sorafenib o palbociclib) y una carga mutacional baja (por lo que no era buena candidata a inmunoterapia con anti-PD-1). Con sorafenib y zoledronato tuvo una remisión parcial de dos meses, seguida de progresión; decidí entonces tratarla con quimioterapia con doxorrubicina y vinorelbina, con la que alcanzó una remisión completa. El caso ilustra que la secuenciación ayudó sobre todo a descartar opciones, y que la quimioterapia convencional sigue siendo la base del tratamiento.

Efectos adversos y su manejo

De manera similar a los quimioterapéuticos, los inhibidores de proteínas tirosina cinasa frecuentemente inducen toxicidad sobre los tejidos normales, debido a la inhibición crónica de receptores que son necesarios para la supervivencia y la proliferación celular normales. Los efectos tóxicos son mayores con los inhibidores múltiples que con los más específicos.

• Efectos gastrointestinales: tanto el toceranib como el masitinib pueden causar anorexia, vómito, diarrea y hemorragia gastrointestinal. Estos efectos suelen ser mayores en el tratamiento del mastocitoma, debido a la hiperhistaminemia causada por la neoplasia, que aumenta el riesgo de irritación y ulceración gastrointestinal. Para los efectos leves se recomiendan bloqueadores H2 (famotidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol), antieméticos (maropitant) y, para la diarrea, probióticos o antibióticos. Si los signos son más graves, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento y reducir la dosis o la frecuencia de administración al reiniciarlo (por ejemplo, tres semanas de tratamiento y una de descanso).
• Mielosupresión: tiende a ser leve a moderada en la mayoría de los pacientes; sin embargo, es necesario realizar hemogramas periódicos durante el tratamiento.
• Espasmos musculares y claudicación: el toceranib puede causar espasmos musculares localizados, que llegan a causar dolor o claudicación; se recomiendan antiinflamatorios, gabapentina y la suspensión temporal del fármaco.
• Hipertensión y nefropatía con pérdida de proteínas: pueden presentarse con el masitinib y, con menor frecuencia, con el toceranib, por lo que debe medirse la presión arterial y la relación proteína/creatinina en orina.
• Anemia hemolítica: se ha descrito con el masitinib en algunos casos.
• Hepatotoxicidad: el imatinib puede inducir hepatotoxicidad idiosincrásica en perros, y potencialmente cualquier otro inhibidor puede causarla; en gatos, el toceranib puede causar hepatotoxicidad grave. Deben vigilarse las enzimas hepáticas.
• Hipotiroidismo: el toceranib puede causar hipotiroidismo, sobre todo en pacientes con hipotiroidismo subclínico.
• Neoplasias cutáneas secundarias: el vemurafenib causó carcinoma de células escamosas cutáneo y papilomas en 18% de los perros tratados (Rossman et al., 2021).

Protocolos y dosis

Recomendaciones actuales en perros

Fármaco	Dosis	Uso recomendado	Posible uso
Fosfato de toceranib	2.1 a 2.5 mg/kg PO lunes, miércoles y viernes	Mastocitoma, GIST, carcinomas neuroendocrinos, adenocarcinoma de las glándulas apocrinas de los sacos anales, carcinoma nasal, carcinoma pulmonar, carcinoma hepático, insulinoma, carcinoma pancreático exocrino, carcinoma de células escamosas	Osteosarcoma metastásico (con losartán), carcinoma urotelial
Mesilato de imatinib	10 mg/kg PO cada 24 horas	Mastocitoma, GIST, leucemia mieloide crónica
Mesilato de masitinib	12.5 mg/kg PO cada 24 horas	Mastocitoma, GIST
Sorafenib	3 a 5 mg/kg PO cada 24 horas	Carcinoma hepático	Mastocitoma, GIST, hemangiosarcoma
Lapatinib	20 a 30 mg/kg PO cada 24 horas	Carcinoma urotelial	Carcinoma pulmonar
Trametinib	0.4 a 0.5 mg/m² PO cada 24 horas		Sarcoma histiocítico, carcinoma urotelial
Vemurafenib	37.5 mg/kg PO cada 12 horas	Carcinoma urotelial	Melanoma
Rapamicina	0.1 mg/kg PO cada 24 horas		Hemangiosarcoma, cistadenocarcinoma renal y fibrofoliculomas
Olaparib	1 mg/kg PO cada 12 horas		Sarcomas
Oclacitinib	0.4 a 0.6 mg/kg PO cada 24 horas		Policitemia vera, linfoma cutáneo
Gilvetmab	10 mg/kg IV cada 2 semanas	Melanoma y mastocitoma	Otras neoplasias

Esquemas publicados complementarios:

• Toceranib: dosis de etiqueta de 3.25 mg/kg PO cada 48 horas; dosis de 2.4 a 2.9 mg/kg cada 48 horas con exposición suficiente y menos efectos adversos (Bernabe et al., 2013).
• Sorafenib: 5 mg/kg PO cada 12 horas en el carcinoma hepatocelular (Marconato et al., 2020).
• Trametinib: 0.015 a 0.035 mg/kg PO cada 24 horas en el carcinoma de células escamosas oral (Katt et al., 2025).
• Losartán con toceranib: losartán 10 mg/kg PO cada 24 horas en el osteosarcoma metastásico (Regan et al., 2022).
• Verdinexor: dos veces por semana, con al menos 72 horas entre dosis, de acuerdo con la etiqueta (FDA, 2026).

Recomendaciones actuales en gatos

Fármaco	Dosis	Uso recomendado	Posible uso
Fosfato de toceranib	2.1 a 2.5 mg/kg PO lunes, miércoles y viernes	Mastocitoma, GIST	Carcinoma de células escamosas, carcinomas neuroendocrinos, carcinoma nasal, carcinoma pulmonar, carcinoma hepático o biliar, insulinoma, sarcoma asociado al sitio de inyección
Mesilato de imatinib	10 mg/kg PO cada 24 horas	Mastocitoma, GIST
Mesilato de masitinib	10 mg/kg PO cada 24 horas	Mastocitoma, GIST	Sarcoma asociado al sitio de inyección

Enfoques emergentes

Los siguientes fármacos y anticuerpos se evalúan actualmente en ensayos clínicos en perros y no forman parte del estándar de cuidado:

Fármaco o anticuerpo	Neoplasia en evaluación
Trametinib, solo o con sapanisertib	Múltiples neoplasias, sarcoma histiocítico
Palbociclib	Múltiples neoplasias
Verdinexor, solo o en combinación	Linfoma y linfoma cutáneo
Sorafenib, solo o con rapamicina	Hemangiosarcoma
Rapamicina	Hemangiosarcoma y osteosarcoma
Copanlisib (inhibidor de PI3K)	Hemangiosarcoma
Ibrutinib	Linfoma
Defactinib (inhibidor de FAK) con toceranib y losartán	Osteosarcoma
Bortezomib, gefitinib, dasatinib	Osteosarcoma
Neratinib	Adenocarcinoma pulmonar con mutación de HER2
Masitinib; clorambucilo con toceranib	Mastocitoma
Anticuerpos anti-CD20 caninizados	Linfoma B
Anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4	Melanoma, mastocitoma y otras neoplasias
Anticuerpo anti-VEGF	Hemangiosarcoma

La terapia dirigida es un pilar importante en oncología veterinaria y, bien utilizada, puede aportar un beneficio real a nuestros pacientes con cáncer. Sin embargo, la medicina de precisión en perros aún carece de evidencia sólida y de biomarcadores validados; se necesita mucha investigación y, por ahora, debe aplicarse con rigor científico, criterio clínico y la debida precaución.

Puntos clave para el clínico

• Definición: la terapia dirigida bloquea proteínas específicas de las que depende la neoplasia; incluye los inhibidores de molécula pequeña (orales) y los anticuerpos monoclonales.
• Toceranib: es el inhibidor con más evidencia en perros; está indicado en el mastocitoma y tiene actividad en carcinomas y neoplasias neuroendocrinas (adenocarcinoma de los sacos anales, carcinoma tiroideo, quemodectoma, insulinoma, feocromocitoma, carcinoma nasal). La dosis de 2.1 a 2.5 mg/kg lunes, miércoles y viernes es mejor tolerada que la de etiqueta.
• Sin beneficio demostrado: el toceranib como mantenimiento no mejora el resultado en el hemangiosarcoma ni en el osteosarcoma, y como agente único tiene poca actividad en el osteosarcoma metastásico; la combinación con losartán está en evaluación.
• Masitinib e imatinib: son alternativas en el mastocitoma de perros y gatos; el imatinib, de uso humano y con presentaciones genéricas, es útil donde no hay toceranib o masitinib.
• Inhibidores de uso humano: el lapatinib (carcinoma urotelial), el sorafenib (carcinoma hepatocelular) y el trametinib (carcinoma de células escamosas oral con BRAF V595E, sarcoma histiocítico) tienen evidencia preliminar; su uso es extraetiqueta.
• Mutación de KIT: predice una mayor respuesta a los inhibidores de tirosina cinasa, pero por sí sola no decide el tratamiento; los tumores sin mutación también pueden responder.
• Efectos adversos: vigilar signos gastrointestinales, hemograma, enzimas hepáticas, presión arterial y relación proteína/creatinina en orina; en el mastocitoma, dar protección gástrica. En gatos, vigilar la hepatotoxicidad del toceranib.
• Medicina de precisión: la secuenciación puede ayudar, sobre todo a descartar opciones, pero en personas solo una minoría de los pacientes se beneficia, y en perros las recomendaciones de distintos laboratorios pueden no coincidir. Los resultados deben interpretarse con criterio clínico, y la quimioterapia convencional sigue siendo la base de muchos tratamientos.

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