Neoplasias hepatobiliares en perros y gatos

Francisco J. Alvarez Berger DVM, MS, DACVIM (Oncología)

Las neoplasias hepatobiliares primarias son poco frecuentes en perros y gatos, pero tienen gran relevancia clínica porque muchas se descubren de forma incidental, pueden alcanzar un tamaño considerable antes de producir signos y, en una proporción importante de los casos, tienen tratamiento quirúrgico con intención curativa. El pronóstico depende sobre todo de tres variables: el tipo histológico (hepatocelular, de vías biliares, neuroendocrino o mesenquimal), la forma morfológica (masiva, nodular o difusa) y la posibilidad de resección completa. En el perro predominan los tumores malignos, sobre todo el carcinoma hepatocelular masivo, cuya resección quirúrgica se asocia con supervivencias prolongadas; en el gato predominan los tumores benignos, en particular los adenomas (cistoadenomas) de vías biliares, mientras que el carcinoma de vías biliares es el tumor maligno más frecuente y tiene un comportamiento agresivo. Este artículo revisa la epidemiología, la clasificación, la presentación clínica, el diagnóstico, el tratamiento estándar, las opciones para enfermedad no resecable, el pronóstico y los enfoques emergentes, separando lo que hoy se considera estándar de cuidado de lo que aún es experimental.

Epidemiología y etiología

Frecuencia

Los tumores hepáticos primarios representan aproximadamente 0.6% a 1.5% de las neoplasias en el perro y 1.0% a 2.9% en el gato, y hasta 6.9% de los tumores no hematopoyéticos felinos (Liptak et al., 2004a). En el perro, las metástasis hepáticas de tumores de otros órganos (bazo, páncreas, tubo digestivo, glándula mamaria, entre otros) son aproximadamente 2.5 veces más frecuentes que los tumores hepáticos primarios (Liptak et al., 2004a); por ello, ante una lesión hepática siempre debe buscarse un tumor primario extrahepático. El hígado también puede estar afectado por neoplasias hematopoyéticas como el linfoma, el mastocitoma y el sarcoma histiocítico, que no se tratan en este artículo.

En el perro, el carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor hepático primario más común y representa aproximadamente 50% a 77% de los tumores hepatobiliares primarios (Lapsley et al., 2022; Moyer et al., 2021). En la serie clásica de necropsias de Patnaik, que incluyó 110 tumores hepáticos primarios (sin contar los hematopoyéticos ni los vasculares) entre 12,245 necropsias caninas, se identificaron 55 carcinomas hepatocelulares, 24 carcinomas de vías biliares, 2 carcinomas combinados hepatocelular-colangiocarcinoma, 15 carcinoides y 14 sarcomas (Patnaik et al., 1980).

En el gato, los tumores benignos son más frecuentes que los malignos. En una serie de 41 gatos con masas hepatobiliares no linfomatosas, 27 fueron benignas y 14 malignas, y el carcinoma colangiocelular fue la neoplasia maligna más común (Lawrence et al., 1994). El adenoma hepatocelular es más frecuente que el CHC en el gato, mientras que en el perro ocurre lo contrario (Liptak et al., 2004a).

Edad, sexo y raza

Son tumores de animales de edad avanzada. En el estudio de Patnaik, la mayoría de los perros con CHC (80%), con carcinoma de vías biliares (65%) y con sarcoma (61%) tenían 10 años o más, mientras que 71% de los perros con carcinoide eran menores de 10 años; el CHC y los sarcomas fueron más frecuentes en machos y el carcinoma biliar en hembras (Patnaik et al., 1980). En los gatos de la serie de Goussev con CHC, la mediana de edad fue de 14 años (Goussev et al., 2016), y en la serie de Lawrence la edad al diagnóstico fue significativamente menor en los gatos con tumores malignos que en los que tenían lesiones benignas (Lawrence et al., 1994).

En un estudio epidemiológico de 44 perros con CHC masivo en Japón, los perros con CHC fueron significativamente mayores que la población de referencia (razón de momios [RM] de 1.20 por año), y el Welsh Corgi (RM 3.68; IC 95%, 1.56–8.67) y el Beagle (RM 4.33; IC 95%, 1.58–11.90) mostraron predisposición. Veintisiete de los 44 perros tenían al menos un trastorno concurrente; el más frecuente fue el hiperadrenocorticismo, con una razón de momios ajustada de 4.13 (IC 95%, 1.95–8.76) frente a la población de referencia (Leela-Arporn et al., 2019).

Hiperadrenocorticismo y carcinoma hepatocelular

Evidencia en el perro. La asociación está bien documentada, pero la relación causal no está demostrada. Además de la razón de momios de 4.13 para el hiperadrenocorticismo en perros con CHC masivo (Leela-Arporn et al., 2019), el ejemplo más claro es el Scottish Terrier. En esta raza es común una hepatopatía vacuolar progresiva con aumento sostenido de la fosfatasa alcalina (FA), sobre todo de su isoforma inducida por corticosteroides. En 114 Scottish Terriers con hepatopatía vacuolar, 34% tenían CHC y cerca de 40% de los perros con biopsia compatible tenía signos y pruebas que apoyaban hiperactividad adrenal (Cortright et al., 2014). En los Scottish Terriers con FA elevada, el exceso hormonal no es de cortisol sino de esteroides sexuales adrenales: después de la estimulación con ACTH se elevaron con frecuencia la progesterona, la 17-hidroxiprogesterona y la androstenediona, mientras que la mayoría tenía un eje hipófisis-adrenal normal para los glucocorticoides. Se identificó además una región del cromosoma 5, cercana al gen HSD17B2 (una enzima que metaboliza esteroides sexuales), asociada con la FA elevada; los autores proponen, sin haberlo demostrado, que esta variante participa en el exceso de esteroides sexuales (Zimmerman et al., 2018). De forma concordante, los adenomas hepatocelulares y los focos displásicos son más frecuentes en perros con hiperplasia adrenal atípica asociada a concentraciones elevadas de andrógenos o progesterona (Center, Manual Veterinario MSD).

Mecanismo propuesto en el perro. La hipótesis más aceptada es una secuencia en la que la exposición crónica a esteroides adrenales (glucocorticoides o esteroides sexuales) produce hepatopatía vacuolar por acumulación de glucógeno, daño hepatocelular y remodelación del parénquima con nódulos regenerativos y focos displásicos, que preceden al CHC. En la biopsia hepática de los Scottish Terriers afectados se observan con frecuencia lesiones proliferativas displásicas anteriores al tumor (Cortright et al., 2014). Se ha señalado que la hepatopatía esteroidea del perro con hiperadrenocorticismo se parece al hígado graso metabólico del ser humano, que puede evolucionar a CHC (Oo et al., 2022). Sin embargo, al medir 19 esteroides séricos por cromatografía líquida y espectrometría de masas en 15 perros con CHC, 15 con hiperadrenocorticismo y 10 con ambas enfermedades, los perfiles fueron comparables entre los grupos y ningún esteroide sérico se asoció con el CHC (Oo et al., 2022). La asociación también podría explicarse en parte porque ambas enfermedades afectan a perros viejos de razas pequeñas y porque el hiperadrenocorticismo se busca con más frecuencia en perros con FA elevada y lesiones hepáticas.

Evidencia en el ser humano. En el ser humano, el síndrome de Cushing endógeno se asocia con mayor riesgo de cáncer en general. En una cohorte nacional de Taiwán con 1,246 pacientes, la incidencia de cáncer fue el doble de la esperada (razón de incidencia estandarizada 2.08) y el cáncer de hígado fue el más frecuente (27.7% de los cánceres) (Wu et al., 2025); en Israel, 609 pacientes con síndrome de Cushing tuvieron una razón de riesgos de cáncer de 1.78 frente a controles pareados (Rudman et al., 2024). El predominio de cáncer hepático en la cohorte de Taiwán debe interpretarse con cautela, porque en esa población la hepatitis B es muy frecuente. El mecanismo mejor sustentado es indirecto: el exceso de glucocorticoides causa hiperfagia, obesidad visceral, resistencia a la insulina, mayor lipogénesis de novo, mayor llegada de ácidos grasos libres al hígado e inhibición de su beta-oxidación, lo que produce hígado graso; con el tiempo, éste puede progresar a esteatohepatitis, fibrosis, cirrosis y CHC (Rahimi et al., 2020). Paradójicamente, la señal del receptor de glucocorticoides dentro del hepatocito parece protectora: los ratones sin receptor de glucocorticoides ni STAT5 en el hepatocito desarrollaron esteatosis grave y, a los 12 meses, cerca de 60% tenía CHC (Mueller et al., 2011). Esto sugiere que el efecto carcinogénico del exceso de cortisol depende sobre todo de sus consecuencias metabólicas y no de una acción directa sobre el hepatocito.

Esteroides sexuales en el ser humano. Los esteroides sexuales aportan un paralelo más directo con lo observado en el perro. El CHC es dos a cuatro veces más frecuente en hombres, y el receptor de andrógenos se considera en parte responsable de esa diferencia, porque promueve el inicio y el desarrollo del tumor (Tian et al., 2015). Los esteroides anabólicos androgénicos pueden inducir proliferación hepatocelular, adenomas hepatocelulares y CHC (Ielasi et al., 2024). Los adenomas hepatocelulares, asociados clásicamente a los anticonceptivos orales con estrógenos, se transforman en CHC con mucha mayor frecuencia en hombres (47% frente a 4% en mujeres en una serie quirúrgica) (Farges et al., 2011), y el subtipo con mutaciones activadoras de la beta-catenina, más frecuente en hombres y asociado a la administración de andrógenos, es el de mayor riesgo de transformación maligna (Nault y Zucman-Rossi, 2013). En el CHC canino también se han descrito mutaciones de CTNNB1, el gen de la beta-catenina (Lee et al., 2024).

Conclusión práctica. En el perro, la relación entre hiperadrenocorticismo, hepatopatía vacuolar y CHC es una asociación clínica consistente, con un mecanismo plausible (daño y proliferación hepatocelular crónicos inducidos por esteroides adrenales, en particular esteroides sexuales en el Scottish Terrier) pero no demostrado. La consecuencia clínica es la misma: los autores recomiendan bioquímica hepática cada seis meses y ecografía abdominal anual en los Scottish Terriers con FA elevada, con o sin diagnóstico de hepatopatía vacuolar (Cortright et al., 2014), y una vigilancia similar es razonable en perros de cualquier raza con hepatopatía vacuolar progresiva, hiperadrenocorticismo o hiperadrenocorticismo atípico, con resección temprana de las masas hepáticas que crecen.

Etiología

En el perro no se ha identificado una causa definida. A diferencia del ser humano, la cirrosis es rara en perros con CHC: en la serie de Patnaik solo se encontró en 7% de los casos, lo que sugiere una patogenia distinta (Patnaik et al., 1981a). En el gato, la infestación por trematodos hepáticos (Platynosomum, Opisthorchis) se ha relacionado con la etiología de los carcinomas de vías biliares. Un hallazgo reciente de importancia es el hepadnavirus del gato doméstico (DCH, domestic cat hepadnavirus), un virus semejante al de la hepatitis B humana: se detectó ADN viral en 6 de 14 casos de hepatitis crónica y en 8 de 29 CHC felinos, mientras que los carcinomas biliares, las colangitis y los hígados normales resultaron negativos (Pesavento et al., 2019). La relación causal aún no está demostrada.

Clasificación

Tipos histológicos

Los tumores hepatobiliares primarios se agrupan en cuatro categorías según la célula de origen (Liptak et al., 2004a; van Sprundel et al., 2013):

• Hepatocelulares: adenoma hepatocelular (antes llamado hepatoma) y carcinoma hepatocelular. Se incluye aquí el carcinoma combinado hepatocelular-colangiocarcinoma.
• De vías biliares (colangiocelulares): adenoma de vías biliares, incluido el cistoadenoma biliar, y carcinoma de vías biliares (colangiocarcinoma), intrahepático, extrahepático o de la vesícula biliar.
• Neuroendocrinos: carcinomas neuroendocrinos (carcinoides), derivados de células neuroendocrinas con capacidad de captación y descarboxilación de precursores de aminas (sistema APUD).
• Mesenquimales: hemangiosarcoma, leiomiosarcoma, fibrosarcoma y otros sarcomas.

La clasificación del grupo de estandarización hepática de la WSAVA, revisada con base en el esquema humano y en el papel de las células progenitoras hepáticas, permite distinguir mediante histopatología e inmunohistoquímica los tumores hepatocelulares, colangiocelulares y neuroendocrinos en el perro (van Sprundel et al., 2013). En el gato, la diferencia entre especies justifica una clasificación propia, que incluye además carcinomas de células pequeñas con características de células progenitoras y carcinomas epidermoides de la vía biliar distal (van Sprundel et al., 2014).

Lesiones nodulares benignas no neoplásicas

Deben diferenciarse de las neoplasias la hiperplasia nodular (muy común en perros viejos), la hematopoyesis extramedular, los mielolipomas, los quistes y abscesos hepáticos y, en el gato, los hamartomas de vías biliares. Los nódulos regenerativos y los adenomas pueden ser múltiples o voluminosos y confundirse con neoplasias malignas en la imagen, lo que obliga a confirmar el diagnóstico por histopatología.

Formas morfológicas

Independientemente del tipo histológico, los tumores hepáticos se describen en tres formas morfológicas (Liptak et al., 2004a):

• Masiva: una masa grande y solitaria confinada a un lóbulo hepático.
• Nodular: nódulos múltiples en varios lóbulos.
• Difusa: infiltración de todos los lóbulos o borramiento del parénquima sin nódulos definidos.

Tipo de tumor (perro)	Masivo	Nodular	Difuso
Carcinoma hepatocelular	53%–84%	16%–25%	0%–19%
Carcinoma de vías biliares	37%–46%	0%–46%	17%–54%
Tumor neuroendocrino	0%	33%	67%
Sarcoma	36%	64%	0%

Distribución morfológica de los tumores hepáticos malignos primarios en el perro, según la revisión de Liptak et al., 2004a.

Neoplasias hepatocelulares

Adenoma hepatocelular

Es un tumor benigno, expansivo y no invasivo, que distorsiona la arquitectura lobulillar con atipia celular mínima. Es más frecuente en el gato que en el perro. En el perro, los adenomas y los focos displásicos son más frecuentes en animales con hiperplasia adrenal atípica asociada a concentraciones elevadas de andrógenos o progesterona (Center, Manual Veterinario MSD). Al igual que los carcinomas, los adenomas grandes pueden sufrir necrosis central, formar abscesos o romperse y producir hemoabdomen. La resección quirúrgica completa es curativa, aunque puede haber recurrencia cuando existen focos displásicos en otros lóbulos. Diferenciar un adenoma de un CHC bien diferenciado puede ser difícil, en particular en muestras pequeñas, y se ha descrito un caso de siembra en el trayecto de la aguja con posible transformación maligna de un adenoma en un CHC bien diferenciado en un perro (Jornet-Rius et al., 2023). En algunos perros con adenomas grandes se ha documentado hipoglucemia paraneoplásica grave por secreción de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 (IGF-2), que se resolvió tras la lobectomía (Kim et al., 2019).

Carcinoma hepatocelular

Presentación morfológica y localización

En el perro, el CHC es masivo en 53% a 84% de los casos, nodular en 16% a 25% y difuso hasta en 19% (Liptak et al., 2004a). En los CHC masivos del perro, más de dos terceras partes afectan los lóbulos del lado izquierdo (lateral izquierdo y medial izquierdo), lo que facilita su resección. En el gato, los CHC se distribuyen de forma casi igual entre los lóbulos derechos e izquierdos (Goussev et al., 2016).

Histología

Patnaik describió once patrones histoarquitectónicos del CHC canino (trabecular, peliode, en empedrado, peritelial, anaplásico, seudoglandular, pleomórfico, escirroso, de células claras, sólido y combinado hepatocelular-colangiocarcinoma), con hepatocitos neoplásicos que van desde casi normales hasta células fusiformes muy anaplásicas (Patnaik et al., 1981a). El patrón histológico tiene poca utilidad pronóstica en la práctica. La expresión de queratina 19 identifica un subgrupo de tumores hepatocelulares poco diferenciados y de comportamiento más agresivo, tanto en el perro como en el ser humano (van Sprundel et al., 2010).

Biología molecular: la vía de STAT3

El transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3), en su forma fosforilada (pSTAT3), participa en la inhibición de la apoptosis, la proliferación, la invasión y la migración tumorales. En un estudio inmunohistoquímico de 68 muestras de hígado canino (10 normales, 30 con enfermedad hepática no neoplásica y 28 CHC), la expresión de pSTAT3 difirió claramente entre los grupos; en el CHC, la expresión alta de pSTAT3 se asoció significativamente con tumores de más de 5 cm y con metástasis, y con menor supervivencia libre de enfermedad y menor supervivencia total (Shin et al., 2024). La sobreactivación de STAT3 se asocia, por lo tanto, con un pronóstico pobre, y pSTAT3 se considera un marcador pronóstico potencial y un posible blanco terapéutico en el CHC canino. RAF1 contribuye a la proliferación celular y a la activación de STAT3, de modo que dirigir el tratamiento contra RAF1 y contra la activación de la vía MEK/ERK podría tener eficacia terapéutica; en líneas celulares de CHC canino, la combinación de sorafenib con un inhibidor de ERK mejoró el efecto antitumoral del sorafenib solo (Lee et al., 2024). De manera similar, la proteína antiapoptótica MCL-1 (familia BCL-2) se encontró sobreexpresada en el CHC canino frente al hígado normal; la expresión alta se presentó en 21 de 30 CHC y se asoció con metástasis, mayor tamaño tumoral y menor supervivencia libre de enfermedad y total (Baek et al., 2025). Estos hallazgos son experimentales y todavía no modifican el tratamiento clínico.

Comportamiento biológico y metástasis

La tasa de metástasis depende sobre todo de la forma morfológica: es de 0% a 37% en el CHC masivo y de 93% a 100% en las formas nodular y difusa, y los sitios más comunes son los ganglios linfáticos regionales, el peritoneo y los pulmones (Liptak et al., 2004a). En la serie de necropsias de Patnaik, que incluyó todas las formas, se encontró metástasis en 61% de los perros (Patnaik et al., 1981a), cifra que refleja una población con enfermedad avanzada y no la de los pacientes quirúrgicos actuales. Aproximadamente 20% de los perros con CHC tienen otros tumores concurrentes, la mayoría benignos y de origen endocrino (Liptak et al., 2004a).

Carcinoma combinado hepatocelular-colangiocarcinoma

Es un tumor raro que contiene componentes hepatocelular y biliar en el mismo tejido neoplásico. De 306 perros operados por masas hepáticas en un centro japonés, 14 (4.6%) tuvieron este diagnóstico; todos tenían una masa de tipo masivo en la tomografía, 13 con lesiones de aspecto quístico, y la mediana de supervivencia después de la cirugía fue de 700 días. Su comportamiento clínico se parece más al del CHC que al del colangiocarcinoma, aunque distinguirlo del CHC antes de la cirugía es difícil (Terai et al., 2022). La inmunohistoquímica con HepPar-1 (componente hepatocelular) y citoqueratina 7 (componente biliar) ayuda a confirmar el diagnóstico (Kim et al., 2023).

Neoplasias de vías biliares

Adenoma de vías biliares (cistoadenoma biliar)

Es el tumor hepatobiliar más frecuente en el gato y es poco común en el perro. Se presenta en gatos viejos, crece lentamente, puede ser intra o extrahepático (rara vez en la vesícula biliar) y con frecuencia es un hallazgo incidental. Suele producir signos solo cuando alcanza un tamaño grande y ejerce efecto de masa. En la ecografía aparece como una masa de aspecto quístico o multiquístico. En una serie de cinco gatos tratados quirúrgicamente no hubo complicaciones postoperatorias ni recurrencias, y la supervivencia después de la cirugía fue de 12 a más de 42 meses (Trout et al., 1995). Se ha descrito transformación maligna en gatos, por lo que la resección está indicada cuando es técnicamente factible.

Carcinoma de vías biliares (colangiocarcinoma)

Es el tumor hepático maligno más frecuente en el gato y el segundo más común en el perro. Puede ser intrahepático (la forma predominante), extrahepático o de la vesícula biliar, y presentarse en forma masiva, nodular o difusa. En la serie de Patnaik, 22 de 24 adenocarcinomas biliares caninos fueron intrahepáticos, y 87.5% (21 de 24) tuvieron metástasis a distancia, principalmente a ganglios linfáticos, pulmones y peritoneo (Patnaik et al., 1981b). En el gato, la carcinomatosis peritoneal es frecuente y el pronóstico de la enfermedad maligna es malo: en la serie de Lawrence, 86% de los gatos con tumores malignos murieron o fueron eutanasiados durante la hospitalización, mientras que los gatos con lesiones benignas que se sometieron a celiotomía exploratoria tuvieron mayor probabilidad de recuperarse (Lawrence et al., 1994). Los gatos con carcinomas biliares tienden a presentar ictericia por colestasis (Goussev et al., 2016). Ocasionalmente se observa mineralización del árbol biliar en las radiografías de perros con carcinoma biliar (Liptak et al., 2004a).

La idea tradicional de que todos los carcinomas biliares caninos tienen mal pronóstico debe matizarse. En seis perros con carcinoma intrahepático localizado (cuatro masivos y dos nodulares) tratados con lobectomía y resección histológicamente completa, la mediana de supervivencia fue de 894 días (rango 420 a 1,386); dos perros (33%) presentaron recurrencia local o metástasis a los 354 y 398 días, y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 492 días (Maeda et al., 2022).

Neoplasias neuroendocrinas (carcinoides)

Son raras en perros y gatos, suelen ser nodulares o difusas y muy agresivas. En la serie de Patnaik, todos los carcinoides caninos afectaron de forma difusa todos los lóbulos, con hemorragia y necrosis graves, y 93.3% (14 de 15) tuvieron metástasis, sobre todo a la pared peritoneal y los ganglios linfáticos adyacentes (Patnaik et al., 1981c). La relación AST/ALT es mayor de uno en los carcinoides y los sarcomas y menor de uno en el CHC y el carcinoma biliar (Patnaik et al., 1980). Para el diagnóstico inmunohistoquímico se recomienda un panel de sinaptofisina, cromogranina A y enolasa neuronal específica, porque la cromogranina A sola es menos útil en el perro que en el ser humano (Patnaik et al., 2005a). En el gato se han descrito carcinomas neuroendocrinos hepáticos y extrahepáticos; estos últimos se acompañan con frecuencia de ictericia (Patnaik et al., 2005b). Los carcinomas neuroendocrinos de la vesícula biliar del perro tienen potencial metastásico (6 de 13 casos en una serie), pero la colecistectomía puede ser curativa en algunos pacientes (O'Brien et al., 2021). Antes de diagnosticar un carcinoide hepático primario debe descartarse la metástasis de un carcinoma pancreático o gastrointestinal.

Neoplasias mesenquimales

Los sarcomas hepáticos primarios más frecuentes son el hemangiosarcoma y el leiomiosarcoma; con menor frecuencia se presentan fibrosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma y otros. En el perro son masivos en 36% y nodulares en 64% de los casos (Liptak et al., 2004a), tienen alta tasa de metástasis (el bazo es un sitio frecuente) (Patnaik et al., 1980) y, en general, mal pronóstico. El hemangiosarcoma hepático suele ser metastásico de un primario esplénico o de otro sitio; el hígado debe evaluarse siempre como posible sitio metastásico en perros con hemangiosarcoma esplénico.

En los sarcomas de tejidos blandos viscerales abdominales del perro (42 casos, el leiomiosarcoma fue el subtipo más común), el grado histológico y el conteo mitótico fueron pronósticos: la tasa total de metástasis fue de 40.4%, la mediana de supervivencia fue de 589 días para el grado II y de 158 días para el grado III, y un conteo mitótico de 9 o más se asoció con una mediana de 269 días, frente a una mediana no alcanzada con conteos menores (Linden et al., 2019b). Por ello, el informe histopatológico debe incluir el grado y el conteo mitótico.

Presentación clínica

Historia y signos

Los tumores hepatobiliares producen signos en aproximadamente 75% de los perros y 50% de los gatos (Liptak et al., 2004a); en el resto son hallazgos incidentales de un estudio de imagen o de una alteración de enzimas hepáticas. Los signos son inespecíficos:

• Generales: inapetencia o anorexia, pérdida de peso, letargo, debilidad.
• Digestivos: vómito, diarrea.
• Otros: poliuria y polidipsia, distensión abdominal, efusión peritoneal, ictericia (más frecuente en tumores biliares y en el gato).
• Neurológicos: convulsiones, debilidad o cambios de conducta por hipoglucemia o encefalopatía hepática.
• Agudos: colapso por hemoabdomen secundario a la ruptura de una masa, que constituye una urgencia quirúrgica.

En la serie de Lawrence, los signos solían estar presentes al menos dos semanas antes de la consulta (Lawrence et al., 1994).

Examen físico

Puede encontrarse hepatomegalia o una masa abdominal craneal palpable, dolor abdominal, efusión peritoneal o ictericia. Aunque se ha descrito una masa palpable hasta en 75% de los casos, en el estudio de Liptak solo se palpó en 45% de los perros con CHC masivo (Liptak et al., 2004b), y en gatos con CHC solo en 21% (Goussev et al., 2016). Un examen físico normal no descarta una masa hepática grande.

Síndromes paraneoplásicos

• Hipoglucemia: asociada sobre todo al CHC, al adenoma hepatocelular grande y al leiomiosarcoma. El mecanismo más aceptado es la producción tumoral de IGF-2 (hipoglucemia por tumor no insulinoma), con insulina sérica suprimida. La resección del tumor la resuelve con rapidez (Kim et al., 2019). También se ha documentado en un gato con CHC (Guillen et al., 2019).
• Trombocitosis: se observa en aproximadamente la mitad de los perros con CHC masivo (Liptak et al., 2004a).
• Otros: se ha descrito hiperalbuminemia en un perro con CHC (Gibson et al., 2022) y síndrome de Zollinger-Ellison en un gato con carcinoma neuroendocrino (Patnaik et al., 2005b).

Diagnóstico

Hemograma y bioquímica

Los hallazgos de laboratorio son inespecíficos y no permiten distinguir tumores benignos de malignos ni el tipo histológico. En el perro pueden encontrarse anemia (generalmente no regenerativa, microcítica en algunos casos), leucocitosis, trombocitosis, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia, hipoglucemia, aumento de ácidos biliares y alteraciones de la coagulación. Las enzimas hepáticas suelen estar elevadas, pero pueden ser normales.

Parámetro aumentado	Perros (%)	Gatos (%)
Fosfatasa alcalina (FA)	61–100	10–64
Alanina aminotransferasa (ALT)	44–75	10–78
Aspartato aminotransferasa (AST)	56–100	15–78
Gamma-glutamil transferasa (GGT)	39	78
Bilirrubina total	18–33	33–78

Frecuencia de alteraciones bioquímicas en perros y gatos con tumores hepatobiliares (Liptak et al., 2004a).

En los perros, la hipoalbuminemia se ha descrito en 52% a 83%, la leucocitosis en 54% a 73% y la anemia en 27% a 51% de los casos; en el gato, la azotemia puede ser la única alteración bioquímica (Liptak et al., 2004a). En los gatos, los valores de ALT, AST y bilirrubina total son significativamente más altos en los tumores malignos que en los benignos (Lawrence et al., 1994). Una relación AST/ALT menor de uno es compatible con CHC o carcinoma biliar (Patnaik et al., 1980). La elevación persistente o el aumento súbito de la FA o de las transaminasas después de la cirugía puede indicar recurrencia (Lapsley et al., 2022).

Antes de cualquier biopsia o cirugía deben medirse el conteo plaquetario y los tiempos de coagulación (tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada). En 434 biopsias guiadas por ecografía, las complicaciones hemorrágicas significativas fueron más frecuentes en pacientes con trombocitopenia, en perros con tiempo de protrombina prolongado y en gatos con tiempo de tromboplastina parcial prolongado (Bigge et al., 2001).

Marcadores séricos

La alfafetoproteína se eleva en aproximadamente 75% de los perros con CHC (Liptak et al., 2004a), pero no es específica y no se usa de forma rutinaria. Otros marcadores (microARN-122, glipicano-3, ADN libre circulante) se tratan en la sección de enfoques emergentes.

Radiografías

En el abdomen, los tumores masivos suelen verse como una masa abdominal craneal que desplaza el estómago en sentido caudal o lateral; las formas nodular y difusa pueden no mostrar cambios o solo hepatomegalia. Las radiografías de tórax en tres proyecciones son parte de la estadificación clínica, aunque la tomografía es más sensible para detectar metástasis pulmonares.

Ecografía

La ecografía permite identificar la masa, definir si la presentación es masiva, nodular o difusa, reconocer el aspecto quístico de los cistoadenomas felinos, evaluar ganglios linfáticos, efusión y otros órganos, y guiar la toma de muestras. Su principal limitación es que no distingue de manera confiable entre lesiones benignas y malignas, y tampoco es la mejor herramienta para valorar la resecabilidad.

La ecografía con contraste mejora la caracterización: en 32 perros con nódulos hepáticos, la hipoecogenicidad del nódulo en el pico de realce del parénquima normal se asoció con malignidad, con sensibilidad de 100%, especificidad de 94.1% y exactitud de 96.9% (O'Brien et al., 2004). Con Sonazoid, 15 de 16 perros con tumores malignos mostraron nódulos claramente hipoecoicos en la fase parenquimatosa (Nakamura et al., 2010). Su disponibilidad en la práctica sigue siendo limitada.

Tomografía computarizada

La tomografía computarizada (TC) trifásica (fases arterial, portal y tardía) es el estudio preferido para la estadificación y la planeación quirúrgica: define el lóbulo o la división afectada, la relación con la vena cava caudal y el hilio, la vascularidad, la invasión vascular, las metástasis y la presencia de nódulos adicionales. En 70 perros con masas hepáticas resecadas, el patrón más frecuente del CHC fue un realce heterogéneo (hiper, iso e hiporrealce) en las fases arterial y portal (85.1%), mientras que la hiperplasia nodular mostró sobre todo un patrón homogéneo con hiper o isorrealce en las fases portal y tardía, y las metástasis un hiporrealce homogéneo (Kutara et al., 2014). La TC es poco sensible para lesiones menores de 2 cm, y la localización exacta del lóbulo afectado puede ser imprecisa en masas muy grandes; la localización por división hepática es más confiable. En el estudio de Moyer, la imagen preoperatoria (ecografía o TC) coincidió con la localización quirúrgica en 91% de los casos (Moyer et al., 2021).

Resonancia magnética

En un estudio prospectivo de 35 lesiones focales hepáticas y esplénicas en 23 perros, la resonancia magnética distinguió lesiones malignas de benignas con exactitud de 94%, sensibilidad de 100% y especificidad de 90%, y clasificó correctamente como CHC todas las lesiones hepáticas malignas confirmadas (Clifford et al., 2004). Su uso se ve limitado por el costo, la duración del estudio y la necesidad de anestesia.

Citología

La aspiración con aguja fina guiada por ecografía es útil para la planeación porque permite reconocer otros tipos de tumores (linfoma, mastocitoma, sarcoma histiocítico, metástasis), pero su concordancia con la histopatología en el hígado es baja: 30.3% en perros y 51.2% en gatos en una serie de 97 casos (Wang et al., 2004). En lesiones focales, el clínico puede tener alta confianza cuando la citología informa neoplasia, pero la citología es poco confiable para excluirla (Bahr et al., 2013). En perros con CHC confirmado, la citología preoperatoria fue compatible con CHC en solo 46.9% de los casos (Moyer et al., 2021). Los CHC bien diferenciados pueden ser indistinguibles de hepatocitos normales o hiperplásicos en la citología.

Biopsia

La histopatología es indispensable para confirmar el diagnóstico, determinar el tipo y el grado histológico y evaluar los márgenes quirúrgicos. En una masa solitaria y aparentemente resecable, muchos cirujanos proceden directamente a la lobectomía, que es diagnóstica y terapéutica. Cuando el tumor no es resecable o la citología no es concluyente, puede obtenerse una biopsia por aguja de corte guiada por ecografía, por laparoscopia o por celiotomía exploratoria.

El tamaño de la muestra importa. Se recomienda que una biopsia contenga entre 6 y 8 tríadas portales para una interpretación adecuada. En un estudio en 70 perros, el número medio de tríadas fue de 2.9 con aguja de calibre 14, 3.4 con pinza de copa de 5 mm, 12 con sacabocados de 8 mm y 30.7 en las muestras grandes de necropsia, y la concordancia diagnóstica con la muestra de referencia fue de 66%, 60% y 69%, respectivamente; los autores concluyeron que una sola biopsia es insuficiente y recomendaron tomar varias muestras de al menos dos lóbulos (Kemp et al., 2015). El grupo de estandarización hepática de la WSAVA recomienda agujas de calibre 14 en la mayoría de los perros y de calibre 16 en perros pequeños y gatos, con más de dos muestras. Para la biopsia quirúrgica en cuña, una muestra de aproximadamente 1 × 1 cm es suficiente, sin exceder la mitad del grosor del lóbulo para evitar los vasos de mayor calibre.

Contraindicaciones relativas de la biopsia percutánea: coagulopatía no corregida, efusión peritoneal abundante, hígado pequeño, lesiones quísticas o abscesos, y lesiones cercanas a conductos biliares o grandes vasos hepáticos. La hemorragia después de la biopsia hepática ocurre en aproximadamente 5% de los casos (Liptak et al., 2004a). Ante tiempos de coagulación prolongados pueden usarse vitamina K₁, plasma fresco congelado o crioprecipitado.

Inmunohistoquímica

Es útil para confirmar el origen del tumor: HepPar-1 y arginasa para el componente hepatocelular, citoqueratinas 7 y 19 para el biliar, y sinaptofisina, cromogranina A y enolasa neuronal específica para los neuroendocrinos (van Sprundel et al., 2013; Patnaik et al., 2005a).

Estadificación

No existe un sistema de estadificación TNM validado para los tumores hepáticos de perros y gatos. La estadificación práctica incluye hemograma, bioquímica, urianálisis, pruebas de coagulación, imagen torácica (idealmente TC) y TC trifásica abdominal o, al menos, ecografía abdominal completa, con aspiración de ganglios linfáticos o lesiones sospechosas. El objetivo es definir la forma morfológica, la división afectada, la relación con la vena cava y el hilio y la presencia de metástasis, porque son los factores que determinan la conducta terapéutica.

Tratamiento

Cirugía: estándar de cuidado

La lobectomía hepática es el tratamiento de elección para los tumores masivos, en particular el CHC y los adenomas en perros y gatos, y para los carcinomas biliares localizados. Los tumores nodulares y difusos, por lo general, no son candidatos a resección.

Anatomía quirúrgica

El hígado del perro y del gato se divide en tres divisiones: izquierda (lóbulos lateral y medial izquierdos), central (lóbulos medial derecho y cuadrado, con la vesícula biliar entre ambos) y derecha (lóbulo lateral derecho y proceso caudado del lóbulo caudado); el proceso papilar del caudado se sitúa en la curvatura menor del estómago. La vena porta aporta la mayor parte del flujo al parénquima normal, mientras que los tumores hepatocelulares reciben la mayor parte de su irrigación de la arteria hepática, principio en el que se basan las técnicas de embolización (Kawamura et al., 2023).

Técnicas

Las técnicas para lobectomía parcial o completa incluyen la disección roma con fractura digital del parénquima y ligadura de vasos, las asas preanudadas (SurgiTie), los dispositivos de sellado vascular (LigaSure), el bisturí armónico, la succión con grapas hemostáticas y las engrapadoras toracoabdominales (TA). En un estudio experimental en perros que comparó cinco técnicas para lobectomía parcial, el asa preanudada resultó un método aceptable, y la disección con grapado individual de vasos tuvo la mayor pérdida de sangre (Risselada et al., 2010). En 124 perros, las complicaciones intraoperatorias fueron 19 veces más probables cuando no se usó engrapadora TA, y las postoperatorias fueron menos frecuentes cuando operó un cirujano especialista y se usó engrapadora TA (Moore et al., 2023).

Para la hemostasia se dispone de esponjas de gelatina, celulosa oxidada, suturas, grapas hemostáticas, maniobra de Pringle (oclusión temporal del flujo de entrada en el ligamento hepatoduodenal) y, en casos seleccionados, oclusión total del flujo de entrada y salida.

Riesgo según la localización

Las masas de la división izquierda son las más fáciles de resecar. Las de las divisiones central y derecha tienen mayor riesgo por la exposición difícil (a veces se requiere ampliar la incisión con esternotomía caudal o abordaje paracostal) y por su relación estrecha con la vena cava caudal.

• En 124 perros, las masas de la división derecha tuvieron más complicaciones intraoperatorias, pero no más complicaciones postoperatorias ni mayor mortalidad (6.5% en total) (Moore et al., 2023).
• En 61 perros con lobectomía de la división central, la mortalidad perioperatoria fue de 11% y aproximadamente un tercio tuvo hemorragia; en los perros con CHC la mediana de supervivencia no se alcanzó y la supervivencia a uno y tres años fue de 82.1%, sin efecto del estado de los márgenes (Linden et al., 2019a).
• En 94 perros con CHC, la resección del lóbulo medial derecho se asoció con mayor riesgo de muerte perioperatoria (razón de momios 9.2) (Moyer et al., 2021).
• En el estudio de Liptak, la mortalidad intraoperatoria fue de 4.8% y las complicaciones intraoperatorias (28.6%) se relacionaron sobre todo con hemorragia (Liptak et al., 2004b).

Complicaciones

Las principales son la hemorragia intra y postoperatoria, la laceración de la vena cava, el compromiso vascular o biliar de un lóbulo adyacente (por ejemplo, del lóbulo lateral tras la lobectomía del medial), la ligadura accidental del colédoco y la hipertensión portal. La hemorragia postoperatoria puede deberse a un problema técnico o a coagulopatía adquirida por la disminución de la síntesis de factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X). Deben vigilarse en serie la presión arterial, la frecuencia cardiaca, el hematocrito y las proteínas totales, y tener disponibles sangre entera, plasma fresco congelado y vitamina K₁. En los gatos, la lobectomía con engrapadora TA fue eficaz y todos sobrevivieron a la cirugía, pero la anemia perioperatoria fue frecuente (89%), 61% requirió transfusión, y el pronóstico empeoró en presencia de efusión abdominal preoperatoria, anemia preoperatoria o transfusión perioperatoria (Pavia et al., 2014).

Regeneración hepática

El hígado sano tolera bien la resección de una proporción grande de su masa y tiene una notable capacidad de hipertrofia e hiperplasia compensatorias, que comienzan en las primeras 24 horas y restauran el volumen en pocas semanas. La tolerancia disminuye en presencia de hipoalbuminemia, obstrucción biliar prolongada o cirrosis.

Laparoscopia

La lobectomía laparoscópica con engrapadora endoscópica es factible en perros pequeños y medianos con masas periféricas de las divisiones izquierda y central; no fue factible en la división derecha ni en cadáveres de más de 15 kg (Michael et al., 2021). Por ahora es una opción para pacientes muy seleccionados.

Resultados de la cirugía

Estudio	Población	Resultado principal
Liptak et al., 2004b	48 perros con CHC masivo (42 operados, 6 sin cirugía)	Mediana >1,460 días con cirugía frente a 270 días sin cirugía; mortalidad intraoperatoria 4.8%
Matsuyama et al., 2017	37 perros con CHC masivo	Márgenes completos: SLP 1,000 días y ST >1,836 días; incompletos: SLP 521 días y ST 765 días
Linden et al., 2019a	61 perros, lobectomía de la división central	Mortalidad perioperatoria 11%; en CHC, supervivencia a 1 y 3 años de 82.1%, sin efecto de los márgenes
Moyer et al., 2021	94 perros con CHC (todas las formas)	Mediana 707 días; sin diferencia entre márgenes completos e incompletos (668 frente a 834 días) ni entre formas masiva y nodular/difusa
Lapsley et al., 2022	188 perros con CHC masivo (75 con recurrencia y 113 sin recurrencia; excisión completa o incompleta)	En los perros con recurrencia, mediana hasta la recurrencia 367 días; ST 851 frente a 970 días con y sin recurrencia (sin diferencia); márgenes completos frente a incompletos 990 frente a 903 días
Sakurai et al., 2022	104 perros con masas hepáticas (76 CHC)	Mediana en CHC con resección completa 914 días frente a 254 días con resección incompleta
Terai et al., 2022	14 perros con carcinoma combinado hepatocelular-colangiocarcinoma	Mediana 700 días después de la cirugía
Maeda et al., 2022	6 perros con carcinoma biliar intrahepático localizado	Mediana 894 días; SLP 492 días
Goussev et al., 2016	19 gatos con CHC (6 operados)	Mediana 2.4 años (1.0 a 6.5) después de la resección
Pavia et al., 2014	18 gatos, lobectomía con engrapadora TA (diversas lesiones)	78% sobrevivió al alta; mediana 136.5 días

ST: supervivencia total; SLP: supervivencia libre de progresión.

El papel de los márgenes en el CHC masivo es controvertido: un estudio encontró que la resección incompleta acorta la supervivencia libre de progresión y la supervivencia total (Matsuyama et al., 2017) y otro con fluorescencia de verde de indocianina encontró una diferencia significativa (Sakurai et al., 2022), mientras que otros no encontraron diferencias (Liptak et al., 2004b; Linden et al., 2019a; Moyer et al., 2021; Lapsley et al., 2022). En la práctica, debe buscarse la resección completa, pero aun con márgenes incompletos la supervivencia suele superar los dos años. En una serie de 118 perros con lobectomía por tumores hepáticos, 93% sobrevivió al alta, la mediana de supervivencia no se alcanzó y las complicaciones anestésicas se asociaron con un riesgo de mortalidad muy superior (Kinsey et al., 2015).

Seguimiento y recurrencia

La frecuencia de recurrencia local después de resecar un CHC masivo depende en parte de los márgenes. En la serie de Liptak, ninguno de los 42 perros operados presentó recurrencia local, aunque en 4 la resección fue incompleta (Liptak et al., 2004b); en la de Matsuyama, la enfermedad local progresó en 3 de 25 perros con márgenes completos y en 7 de 12 con márgenes incompletos (Matsuyama et al., 2017).

El estudio más grande sobre el tema es multicéntrico, de casos y controles: comparó 75 perros que desarrollaron recurrencia local con 113 que no la presentaron, e incluyó perros con excisión completa e incompleta. Por ese diseño no permite calcular la frecuencia real de recurrencia. La mediana de 367 días (rango 32 a 2,096) se refiere al tiempo hasta la recurrencia en los perros que la presentaron, sin importar el estado de los márgenes. Ninguno de los factores de riesgo evaluados se asoció significativamente con la recurrencia, y la supervivencia fue similar con excisión completa o incompleta (990 frente a 903 días) y con o sin recurrencia (851 frente a 970 días). La vigilancia postoperatoria rutinaria detectó la recurrencia antes (228 frente a 367 días), y el tratamiento de la recurrencia mostró una tendencia a prolongar la supervivencia; por ello los autores recomiendan una vigilancia con imagen y enzimas hepáticas que se extienda más allá del primer año, sobre todo cuando es posible otra intervención (Lapsley et al., 2022). Un esquema razonable es ecografía abdominal y bioquímica cada tres meses durante el primer año y después cada cuatro a seis meses, con radiografías o TC de tórax periódicas.

Tratamiento de la enfermedad no resecable

Los pacientes que no son candidatos a cirugía (formas nodular y difusa, tumores masivos que invaden el hilio o la vena cava, alto riesgo anestésico o decisión del propietario), los que tienen resección incompleta y los que presentan recurrencia pueden recibir tratamientos locorregionales o sistémicos. La evidencia de todos ellos procede de series pequeñas, por lo que deben considerarse opciones razonables pero no estándar de cuidado establecido.

Radiología intervencionista

• Embolización transarterial (TAE): en 14 perros con masas hepatocelulares, la mediana de supervivencia fue de 419 días y la supervivencia a un año de 55%; el volumen tumoral se redujo en todos los perros excepto uno, con una mediana de reducción de 53%. Siete perros tuvieron complicaciones menores (síndrome posembolización) y dos murieron por complicaciones del procedimiento (síndrome de lisis tumoral con insuficiencia renal aguda en uno, y ruptura de un quiste tumoral necrótico con hemorragia en otro). El antecedente de hemoabdomen y una mayor relación entre el volumen tumoral y el peso corporal se asociaron con peor resultado (Kawamura et al., 2023).
• Quimioembolización transarterial (TACE): en siete perros con neoplasia hepatocelular no resecable tratados con microesferas liberadoras de paclitaxel, el procedimiento fue factible en todos, mejoraron los signos clínicos según cuestionarios validados y todos los perros evaluados tuvieron reducción del volumen tumoral (media −45.6%) (Culp et al., 2022).
• Desarterialización hepática con espirales: en cinco perros con tumores nodulares y dos gatos con tumores masivos, la embolización con espirales de la arteria hepática fue bien tolerada, todos sobrevivieron al alta y se observó regresión tumoral en tres; es una opción paliativa en investigación para tumores multinodulares o difusos (Nguyen et al., 2025).

Ablación térmica

La ablación por microondas guiada por ecografía, por vía percutánea o laparoscópica, es factible en CHC pequeños o en lesiones de difícil acceso quirúrgico. Se ha descrito en series de cuatro perros sin complicaciones inmediatas (Locatelli et al., 2022), en un estudio de acceso laparoscópico a todos los lóbulos (Oramas et al., 2019) y en un caso de CHC del lóbulo caudado con ablación completa a 12 meses (Solari et al., 2024). Su eficacia a largo plazo no se ha establecido.

Radioterapia

Tradicionalmente se consideró poco útil porque el hígado tolera mal dosis acumuladas mayores de 30 Gy (Liptak et al., 2004a). Con técnicas conformacionales tridimensionales, que reducen la dosis al parénquima sano, se obtuvo respuesta objetiva en cinco de seis perros con CHC masivo no resecable; un perro presentó enfermedad hepática inducida por radiación asintomática y reversible (Mori et al., 2015). La radioterapia estereotáctica es una opción en desarrollo.

Tratamiento sistémico

Quimioterapia convencional. El CHC se considera quimiorresistente, probablemente por la función normal de detoxificación del hepatocito y la expresión de la glicoproteína P. Aunque en general no responde a la quimioterapia, puede considerarse el tratamiento con gemcitabina, carboplatino, 5-fluorouracilo o doxorrubicina en las neoplasias poco diferenciadas (de alto grado) o metastásicas, reconociendo que no hay evidencia de beneficio en la supervivencia. En 18 perros con CHC tratados con gemcitabina, la toxicidad fue mínima y la mediana de supervivencia total de 983 días, pero no hubo mejoría en los perros con CHC no resecable, y los autores concluyeron que la cirugía sigue siendo el mejor tratamiento aun con resección incompleta (Elpiner et al., 2011); en el subgrupo de siete perros con CHC no resecable, la mediana libre de progresión fue de 150 días y la de supervivencia de 197 días (Marconato et al., 2020). Para los carcinomas biliares y neuroendocrinos se han empleado carboplatino con gemcitabina, doxorrubicina y mitoxantrona, sin estudios controlados que demuestren beneficio (Dominguez et al., 2009). Para los hemangiosarcomas y los sarcomas de alto grado o con conteo mitótico de 9 o más se recomienda quimioterapia adyuvante con protocolos basados en doxorrubicina, por extrapolación de su uso en otras localizaciones.

Inhibidores de tirosina cinasa. En el ser humano con CHC avanzado, el sorafenib fue el primer tratamiento sistémico que prolongó la supervivencia. Inhibe las cinasas RAF (CRAF y BRAF), VEGFR-1, -2 y -3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 y RET, y su efecto antitumoral incluye la inhibición de la vía RAF/MEK/ERK. En un ensayo fase III con 1,074 pacientes, el sunitinib fue significativamente inferior al sorafenib: la mediana de supervivencia total fue de 7.9 frente a 10.2 meses, con tiempos hasta la progresión comparables (4.1 frente a 3.8 meses) y mayor toxicidad con sunitinib (Cheng et al., 2013). Actualmente se usan además otros inhibidores y combinaciones con inmunoterapia. En medicina veterinaria:

• Toceranib: seis perros con CHC masivo no operable recibieron toceranib (2.0 a 3.0 mg/kg PO cada 48 horas, mínimo 60 días); tres tuvieron respuesta parcial, uno enfermedad estable y dos progresión, con efectos adversos leves a moderados. La ALT y la FA disminuyeron en los perros que respondieron (Heishima et al., 2019). El toceranib inhibe KIT, VEGFR-2, PDGFR-β, CSF-1R, FLT-3 y RET. En líneas celulares de CHC canino, la sensibilidad al toceranib fue mayor que al sorafenib (Lee et al., 2024).
• Sorafenib: en un estudio prospectivo no aleatorizado de 13 perros con CHC no resecable, siete recibieron sorafenib y seis quimioterapia metronómica. Con sorafenib hubo una respuesta completa, tres parciales y tres enfermedades estables (respuesta de 57.1%), con toxicidad cutánea y digestiva leve; con quimioterapia metronómica no hubo respuestas. El tiempo hasta la progresión fue de 363 frente a 27 días y la supervivencia total de 361 frente a 32 días (Marconato et al., 2020).

Quimioterapia metronómica. Puede considerarse para intentar mantener la enfermedad estable en pacientes que no son candidatos a otras opciones, aunque en el único estudio comparativo en CHC su actividad fue pobre (Marconato et al., 2020).

Protocolos publicados

Fármaco o esquema	Dosis y frecuencia	Indicación y evidencia
Fosfato de toceranib	2.0–3.0 mg/kg PO cada 48 h	CHC masivo no resecable; 6 perros, 3 respuestas parciales (Heishima et al., 2019)
Sorafenib	5 mg/kg PO cada 12 h, en ayuno, redondeado a 50 mg	CHC no resecable; 7 perros, respuesta 57.1% (Marconato et al., 2020)
Metronómico: ciclofosfamida + piroxicam + talidomida	Ciclofosfamida 10 mg/m² PO cada 24 h; piroxicam 0.3 mg/kg PO cada 24 h; talidomida 2 mg/kg PO cada 24 h	CHC no resecable; 6 perros, sin respuestas (Marconato et al., 2020)
Gemcitabina	350–400 mg/m² IV semanal durante 5 semanas	CHC; sin beneficio demostrado en enfermedad no resecable (Elpiner et al., 2011)

Dosis recomendadas por el autor: fosfato de toceranib, 2.1–2.4 mg/kg PO los lunes, miércoles y viernes; sorafenib, 3–5 mg/kg PO cada 12 horas. El sorafenib es un fármaco de uso humano, de costo elevado y sin aprobación veterinaria; su uso en perros es extraoficial.

Cuidados de soporte

• Hipoglucemia: dextrosa intravenosa en bolo y en infusión continua, alimentación frecuente y, en casos refractarios, glucagón o glucocorticoides. La cirugía es el tratamiento definitivo y la glucemia suele normalizarse en horas tras la resección (Kim et al., 2019).
• Hemoabdomen: estabilización con fluidos, transfusión de sangre o componentes y cirugía de urgencia; la TAE puede usarse para controlar la hemorragia en centros con radiología intervencionista.
• Coagulopatía: vitamina K₁, plasma fresco congelado o crioprecipitado según los tiempos de coagulación.
• Soporte nutricional y analgesia: sondas de alimentación en gatos anoréxicos después de la cirugía; analgesia multimodal con fármacos de metabolismo hepático ajustados a la función del paciente.
• Encefalopatía hepática: manejo con lactulosa, antibióticos y dieta, cuando corresponda.

Pronóstico y factores pronósticos

Tumor y forma	Pronóstico
CHC masivo resecado (perro)	Bueno; medianas de supervivencia que con frecuencia superan 2 a 4 años, incluso con márgenes incompletos o recurrencia tratada
CHC masivo no resecado (perro)	Mediana de 270 días sin cirugía en la serie de Liptak; la TAE, el sorafenib o el toceranib pueden prolongarla en pacientes seleccionados
CHC nodular y difuso	Malo por la alta tasa de metástasis; opciones paliativas
CHC en el gato (resecado)	Similar al del perro: mediana de 2.4 años
Adenoma hepatocelular y cistoadenoma biliar	Excelente con la resección; curativa en la mayoría
Carcinoma combinado hepatocelular-colangiocarcinoma	Similar al CHC tras la resección (mediana 700 días)
Carcinoma biliar localizado y resecado (perro)	Mejor de lo que se pensaba (mediana 894 días en una serie pequeña)
Carcinoma biliar no resecable, gato o carcinomatosis	Malo
Carcinoma neuroendocrino	Malo; metástasis en más de 90%
Hemangiosarcoma y sarcomas de alto grado o conteo mitótico ≥9	Malo

Factores asociados con peor pronóstico: forma nodular o difusa, imposibilidad de resección, localización en las divisiones derecha o central (por la mayor morbilidad perioperatoria), complicaciones anestésicas o hemorrágicas, hemoabdomen previo y, en el gato, la efusión abdominal y la anemia preoperatorias (Liptak et al., 2004b; Kinsey et al., 2015; Moyer et al., 2021; Pavia et al., 2014; Kawamura et al., 2023). En los sarcomas, el grado histológico y el conteo mitótico son los factores pronósticos principales (Linden et al., 2019b).

Enfoques emergentes y experimentales

Las siguientes estrategias tienen evidencia preliminar o se limitan a estudios de investigación, y no forman parte del estándar de cuidado:

• Cirugía guiada por fluorescencia: el verde de indocianina (0.5 mg/kg IV 12 a 24 horas antes de la cirugía) se acumula en la mayoría de los CHC y permite evaluar los márgenes en el quirófano, con sensibilidad de 100% y especificidad de 77.3% en 47 perros (Sakurai et al., 2022).
• Quimioembolización con microesferas liberadoras de fármaco y desarterialización hepática: resultados alentadores en series pequeñas (Culp et al., 2022; Nguyen et al., 2025).
• Ablación por microondas y radioterapia estereotáctica: factibles, sin datos de control a largo plazo (Locatelli et al., 2022; Mori et al., 2015).
• Terapias dirigidas: el sorafenib y el toceranib muestran actividad en series pequeñas y requieren estudios aleatorizados (Heishima et al., 2019; Marconato et al., 2020).
• Biología molecular: el CHC canino comparte alteraciones con el humano, como mutaciones somáticas de TP53, ARID1A y CTNNB1 (vía Wnt/β-catenina) (Lee et al., 2024), y presenta patrones diversos de metilación del ADN (Asari et al., 2023). Estos hallazgos abren la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas y hacen del perro un modelo comparativo.
• Vía STAT3 y RAF1/MEK/ERK: la sobreactivación de STAT3 se asocia con mal pronóstico en el CHC canino y pSTAT3 se propone como marcador pronóstico y blanco terapéutico (Shin et al., 2024). En tumores humanos, RAF1 contribuye a la proliferación celular y a la activación de STAT3 (Dorard et al., 2023), lo que da un fundamento teórico a los inhibidores que actúan sobre RAF, como el sorafenib, y a su combinación con inhibidores de MEK/ERK, que en líneas celulares de CHC canino mejoró el efecto del sorafenib (Lee et al., 2024).
• Biomarcadores: el microARN-122 sérico identifica enfermedad hepática en perros con alta exactitud, pero no es específico de neoplasia (Oosthuyzen et al., 2018); el glipicano-3, la alfafetoproteína y el ADN libre circulante están en estudio para la detección temprana y la vigilancia.
• Hepadnavirus felino: su posible papel en el CHC del gato podría abrir la puerta a estrategias de prevención y tratamiento antiviral, aunque la causalidad no está demostrada (Pesavento et al., 2019).

Puntos clave para el clínico

• Busque primero un tumor extrahepático: en el perro, las metástasis hepáticas son más frecuentes que los tumores primarios.
• El CHC masivo es un tumor quirúrgico: la lobectomía ofrece supervivencias de años; el tamaño de la masa por sí solo no contraindica la cirugía.
• La forma morfológica define la conducta: masiva, cirugía; nodular o difusa, alta tasa de metástasis y tratamiento paliativo.
• La TC trifásica es el estudio de elección para estadificar y planear la cirugía; la ecografía no distingue de forma confiable lesiones benignas de malignas.
• La citología tiene baja concordancia con la histopatología: un resultado de neoplasia es confiable, pero un resultado negativo no la descarta.
• Mida plaquetas y tiempos de coagulación antes de cualquier biopsia o cirugía, y tenga hemoderivados disponibles.
• La localización importa: las masas de las divisiones derecha y central tienen mayor riesgo intraoperatorio.
• Vigile la recurrencia más allá del primer año con ecografía y enzimas hepáticas; la recurrencia tratada no impide una supervivencia prolongada.
• En el gato, la mayoría de las masas hepáticas son benignas (cistoadenomas biliares) y curables con cirugía; el carcinoma biliar felino es agresivo.
• Para la enfermedad no resecable existen la embolización, la ablación, la radioterapia conformacional y los inhibidores de tirosina cinasa, con evidencia limitada a series pequeñas.
• Busque hipoglucemia en perros con masas hepáticas grandes; se corrige con la resección.
• Vigile a los perros de riesgo: en Scottish Terriers con FA elevada y en perros con hepatopatía vacuolar progresiva o hiperadrenocorticismo, bioquímica hepática periódica y ecografía abdominal permiten la detección temprana del CHC.

Referencias

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