Osteosarcoma en Perros

Osteosarcoma en Perros

Generalidades

Osteosarcoma es la neoplasia maligna primaria del hueso más común en el perro. Se caracteriza por un comportamiento local muy agresivo con un alto potencial de causar metástasis, siendo los pulmones el sitio más común de presentación de metástasis. Existe una predisposición de las razas grandes en desarrollar esta neoplasia como San Bernardo, Gigante de los Pirineos, Lobero Irlandés, Gran Danés, Cobrador Dorado, Doberman Pinscher, Pastor Alemán, Rottweiler y Greyhound, entre otras razas con peso mayor a 25 kg. El osteosarcoma es la neoplasia que se presenta con mayor frecuencia en perros de raza Greyhound.  El osteosarcoma puede afectar a perros de cualquier edad, sin embargo la mayoría de los casos se presenta en perros de edad media a avanzada. El sitio anatómico más frecuente de presentación es la metáfisis de huesos largos de las extremidades como fémur, radio, húmero y tibia, siendo los sitios más comunes de presentación el radio distal, húmero proximal, tibia proximal, fémur distal y tibia distal. El osteosarcoma también puede aparecer en otros sitios del esqueleto apendicular, así como en el esqueleto axial. Es importante considerar otras neoplasias malignas como diagnósticos diferenciales como condrosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma histiocítico, fibrosarcoma, entre otros sarcomas, y sobre todo si la lesión se encuentra en un sitio atípico de presentación, otras neoplasias primarias de hueso o lesiones metastáticas de otra neoplasia primaria deben ser consideradas como carcinoma prostático, carcinoma transicional de vejiga, carcinoma mamario y hemangiosarcoma, entre otras. La presencia de lesiones benignas como osteomielitis (bacteriana o fúngica) pude ser considerada como diferencial tomando como base la historia clínica, signos clínicos, hallazgos radiográficos, citológicos y/o histopatológicos.

Signos Clínicos

Los signos clínicos en su inicio, generalmente son claudicación de la extremidad afectada, y presencia de dolor e inflamación de la zona del sitio afectado, que puede llegar a desarrollarse hasta presentar claudicación severa y fractura patológica. Debido a que en algunos casos la evidencia de dolor y/o claudicación puede darse de manera aguda y muchas de las razas comúnmente afectadas suelen tener otros problemas ortopédicos, con frecuencia cuando un examen ortopédico detallado no es realizado, se puede llegar a diagnosticar algún otro problema ortopédico (concurrente o inexistente) y la presencia de la neoplasia no es detectada o sospechada. Por esto siempre es recomendado realizar un examen ortopédico detallado para detectar la zona de dolor y no simplemente asumir que la causa de dolor se debe a algún otro problema.

Diagnóstico

El diagnóstico tiene como base los hallazgos radiográficos, típicamente caracterizados por la presencia de lesiones líticas-proliferativas en la metáfisis del hueso afectado; sin embargo, un estudio citológico y/o histopatológico de la lesión debe de ser realizado para confirmar el diagnóstico. En la mayoría de los casos la citología realizada después de un aspirado de la zona lítica (en ocasiones debe ser guiado a través de ultrasonido) es de gran utilidad para establecer el diagnóstico de la presencia de una neoplasia maligna. Si el diagnóstico de malignidad es confirmado citológicamente, generalmente una biopsia prequirúrgica no es necesaria. Si la posibilidad de osteomielitis es considerada, una biopsia prequirúrgica para histopatología y cultivo deberán de ser realizadas para confirmar el diagnóstico, al menos que se haya decidido, independientemente de la causa, a la amputación como mejor opción de tratamiento. Antes de realizar biopsias prequirurgicas es importante considerar el posible riesgo que existe de causar una fractura debido al procedimiento. La lesión ósea siempre debe de ser remitida en su totalidad para su estudio histopatológico y confirmar el diagnóstico, después de haber sido removida quirúrgicamente (amputación).  La evaluación clínica de un paciente con osteosarcoma incluye un examen físico completo (incluyendo una evaluación ortopédica), radiografías del sitio afectado, radiografías torácicas, hemograma, perfil bioquímico, examen general de orina y aspirado de nódulos linfáticos regionales de encontrarse aumentados de tamaño. De tener acceso y de ser posible, idealmente se recomienda realizar una scintigrafía ósea con el fin de localizar posibles lesiones metastáticas en otros huesos (esta prueba no se hace de manera rutinaria en todos los hospitales). Las radiografías torácicas deben de ser realizadas con tres vistas: lateral izquierda, lateral derecha y ventrodorsal (o dorsoventral). Al momento del diagnóstico, la evidencia de metástasis pulmonares solamente es detectable en la minoría de los caos (menos del 10%); sin embargo se considera que aproximadamente más del 90% de los casos presentan metástasis pulmonares a nivel microscópico. Los perros con detección clínica de metástasis pulmonar, presentan un pronóstico desfavorable.  Así mismo, los pacientes con presencia de metástasis a nódulos linfáticos regionales, también presentan un pronóstico desfavorable.

Tratamiento

El tratamiento de elección para osteosarcoma apendicular consiste en la amputación de la extremidad afectada con el fin de controlar localmente a la neoplasia y control del dolor. Debido a las características agresivas de esta neoplasia y al alto potencial de metástasis (más del 90% de los casos presentan metástasis microscópica al momento del diagnóstico), la quimioterapia adyuvante después de la amputación debe de ser integrada en todos los casos. La media del tiempo de sobrevivencia en perros tratados únicamente con amputación (sin quimioterapia) es de aproximadamente 4 meses, y sólo alrededor de un 10% de los pacientes viven más de 1 año después de cirugía; mientras que los perros tratados con cirugía y quimioterapia tienen una media del tiempo medio de sobrevivencia de aproximadamente 1 año y alrededor de 20 % de los perros viven más de dos años. La quimioterapia generalmente es administrada por un total de 5 a 6 ciclos de tratamientos. Los fármacos recomendados para el tratamiento del osteosarcoma son el carboplatino^a y la doxorrubicina^b. Los protocolos utilizando estos medicamentos como único agente o en combinación, presentan resultados similares. El cisplatino es y ha sido recomendado por otros autores; sin embargo debido a que el carboplatino no es nefrotóxico (en pacientes que no tengan enfermedad renal) como el cisplatino y parecen tener efectividad similar, no recomiendo el uso del cisplatino y aconsejo la utilización de carboplatino. 

Tradicionalmente, no se ha recomendado administrar terapia de mantenimiento para osteosarcoma; sin embargo, la utilización de quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de medicamentos antiangiogénicos como los inhibidores de los receptores de la tirosina kinasa R-PDGF y R-VEGF, puede tener un beneficio como mantenimiento para controlar el desarrollo de posible enfermedad residual microscópica después de haber sido terminado un protocolo con carboplatino o doxorrubicina. Como terapia metronómica se recomienda la utilización de agentes quimioterapéuticos alquilantes en dosis baja, como el clorambucilo (4 a 5 mg/m² PO lunes, miércoles y viernes) en conjunto con un antiinflamatorio no esteroidal (AINE).

Algunos pacientes con osteosarcoma apendicular (lesión localizada en la metáfisis distal del  radio) pueden ser candidatos a una cirugía salvando la extremidad afectada, en lugar de la amputación, utilizando un aloimplante de hueso u otro material. En estos pacientes, también es recomendado administrar quimioterapia adyuvante después de cirugía. Más del 40 al 50% de los pacientes que son sometidos a este tipo de cirugía presentan complicaciones como infección secundaria, resorción del aloimplante óseo o fractura del implante, entre otros, y en muchos de estos, la amputación acaba siendo recomendada. Los resultados de supervivencia entre pacientes donde es realizada una amputación y pacientes en donde es realizada una cirugía con salvamiento de la extremidad, tratados con quimioterapia adyuvante, son similares. 

Cuando la amputación o una cirugía con salvamiento de la extremidad no son una opción debido a las características del paciente, como sobrepeso severo, otros problemas ortopédicos (como una enfermedad articular degenerativa considerable en otras articulaciones o la presencia de la ruptura de un ligamento cruzado craneal en otra extremidad), problemas neurológicos considerables o presencia de metástasis, es necesario controlar el dolor. Se puede llegar a considerar la utilización de radioterapia paliativa para el control del dolor (y parcialmente de la neoplasia), que consiste en 3 a 4 tratamientos (8 a 10 Gy) semanales. Aproximadamente la radioterapia paliativa es eficiente en controlar el dolor en un 85% de los casos y la duración del control del dolor generalmente es solamente de 2 a 3 meses. Se recomienda dar en conjunto tratamiento médico paliativo para el dolor y quimioterapia para retrasar el desarrollo de la neoplasia. En algunos, cuando el dolor es controlado con radioterapia paliativa, existe el riesgo de presentarse una fractura patológica debido a que los pacientes vuelven a utilizar la extremidad afectada. Como terapia médica paliativa se recomienda una terapia multimodal incluyendo pamidronato endovenoso cada 3 semanas, antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), tamadol y gabapentina.^c

^aProtocolo con carboplatino:

Carboplatino 300 mg/m² EV

El ciclo es repetido cada 21 días por 5 a 6 tratamientos.

^bProtocolo con doxorrubicina:

Doxorrubicina 30 mg/m² EV.

El ciclo es repetido cada 14 días por 5 tratamientos

^cProtocolo médico paliativo:

Quimioterapia: Protocolo con carboplatino o doxorrubicina.

Pamidronato 1 mg/kg administración lenta EV durante 2 hrs cada 3 semanas

Anti-inflamatorio no esteroidal (AINE) a la dosis recomendada.

Tramadol 1-4 mg/kg PO cada 8 a 12 hrs.

Gabapentina 3 mg/kg PO cada 24 hrs.

 

Protocolos de mantenimiento (Quimioterapia metronómica):

Quimioterapia metronómica

Clorambucilo 4 a 5 mg/ m² PO lunes, miércoles y viernes.

+ AINE (dosis recomendada)

Hemangiosarcoma Canino

                       

Francisco J. Alvarez Berger, MVZ, MSc, DACVIM (Oncología) 1

Generalidades

El hemangiosarcoma es una neoplasia maligna que presuntamente se origina de las células endoteliales. Se presentan principalmente en perros de edad avanzada y se caracterizan como razas predispuestas al Pastor Alemán y Cobrador Dorado, sin embargo puede presentarse en cualquier raza. El bazo, atrio derecho y tejido subcutáneo son los lugares donde generalmente se desarrolla esta neoplasia, aproximadamente 50%, 25% y 18% respectivamente, sin embargo debido a que se desarrolla a partir del endotelio vascular, puede presentarse en cualquier otro órgano de manera primario como hígado, riñón, mesenterio, vejiga urinaria, hueso, pulmones y piel entre otros. En general el comportamiento del hemangiosarcoma es muy agresivo independientemente del sitio de presentación, excluyendo al hemangiosarcoma dérmico que presenta generalmente un potencial metastático bajo.

Signos clínicos

Los signos clínicos están relacionados al sitio de origen de presentación de la neoplasia. La mayoría de los pacientes son  presentados debido a un colapso agudo causado por un sangrado por la ruptura de la neoplasia o por la presencia de arritmias ventriculares relacionadas a la presencia de la neoplasia en el atrio derecho o bazo. La distensión abdominal causada por el crecimiento de la neoplasia o hemoabdomen por ruptura de la esta, es un hallazgo común en perros con hemangiosarcoma en bazo o en otro órgano abdominal. Los perros con hemangiosarcoma atrial, generalmente se presentan por signos de falla cardiaca congestiva causada por una tamponada cardiaca o arritmias ventriculares. Los perros con hemangiosarcoma subcutáneo o cutáneo generalmente son presentados por la presencia de un tumor.

     Los dos problemas clínicos más comunes relacionados con hemangiosarcoma son anemia y sangrados espontáneos. La anemia es causada generalmente por hemorragia intracavitaria y/o por hemólisis microangiopática, mientras que el sangrado espontáneo generalmente es causado por una coagulación intavascular diseminada o trombocitopenia secundaria; por lo tanto los hallazgos hematológicos que se presentan con mayor frecuencia son anemia (generalmente microangiopática), trombocitopenia, presencia de eritrocitos nucleados, fragmentos de eritrocitos (esquistocitos), acantocitos, leucocitosis, neutrofilia con desviación a la izquierda; así como desórdenes de la coagulación. En un estudio reciente donde se evaluó la presencia de anemia microangipática (anemia con presencia de trombocitopenia, esquistocitos y/o acantocitos) en perros con hemangiosarcoma, se encontró que esta ocurre frecuentemente en los casos de hemangiosarcoma localizado en bazo, atrio derecho y otros órganos abdominales, donde aproximadamente dos tercios de los casos la presentan, sin embargo, este hallazgo no es común en los casos de hemangiosarcoma localizado en tejido subcutáneo, hueso y piel. Aproximadamente mas de un 25% de los casos que presentan diseminación intravascular diseminada (DIC) mueren como resultado de las anormalidades hemostáticas.

Diagnóstico

Citológicamente, las células neoplásicas se caracterizan por su forma fusiforme a poliédrica, con núcleo grande, con presencia de uno o más nucleolos aparentes y citoplasma azul-grisáceo generalmente vacuolado. La confirmación diagnóstica debe de ser realizada por un estudio histopatológico de biopsias realizadas de múltiples áreas de la neoplasia; si una esplenectomía es realizada, idealmente el bazo completo debe ser remitido al patólogo, debido a que un error común es el remitir solamente una muestra pequeña que con frecuencia suele no ser de valor diagnóstico. En ocasiones, la utilización de inmunohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico y distinguirla de otras neoplasias, sobre todo en casos de con presentación anatómica en hueso, en la inmunohistoquímica las células endoteliales son positivas al Factor de Von Willebran (vWF, también conocido como Factor VIII-related antigen) y CD31, diferenciándolas de otros sarcomas. Un hemograma, bioquímica sanguínea, perfil hemostático, urianálisis, radiografías torácicas, ultrasonografía abdominal, y de ser posible, ecocardiografía debe de ser realizada en todo paciente, con el fin de evaluar la localización de la neoplasia, la presencia de metástasis y las anormalidades clínicas causadas por la neoplasia antes de realizar el tratamiento. Sin embargo, sin importar el estado clínico (presencia o no de metástasis) en todos los pacientes la quimioterapia debe de ser ofrecida. En un estudio reciente en perros con hemangiosarcoma en diferentes localizaciones anatómicas y con presencia de metástasis distante (estado clínico III) tratados con el protocolo quimioterapéutico VAC, no se encontró diferencia estadística en el periodo de sobrevivencia entre perros con o sin presencia de metástasis (estado clínico III vs I /II) con una media del tiempo de sobrevivencia de 195 días y 210 días respectivamente.

Tratamiento

El tratamiento del hemangiosarcoma consiste en cirugía, sin embargo los resultados del tratamiento con cirugía como única alternativa, son pobres, donde aproximadamente los pacientes presentan un tiempo de supervivencia de 2 a 3 meses, y menos del 10% de los perros se encuentran vivos al año de haber sido diagnosticados. La utilización de quimioterapia adyuvante a cirugía mejora significativamente el tiempo de supervivencia alcanzando un tiempo de 6 a 9 meses. En la mayoría de los caos, incluso con presencia de metástasis, el hemangiosarcoma es altamente responsivo a la quimioterapia, y como antes mencionado, la presencia de metástasis no necesariamente indica que el paciente no deba de ser tratado. Los protocolos quimioterapéuticos recomendados son los que contienen doxorrubicina, como el protocolo AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), VAC (vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina), o doxorrubicina como único agente. En mi opinión un protocolo combinado VAC o el VAC-modificado son los más efectivos, sobre todo si hay evidencia de metástasis, y deben ser considerados cuando sea posible.

Como antes mencionado, las complicaciones frecuentes en los casos de hemangiosarcoma es la presencia de anemias severas y coagulación intavascular diseminada (DIC); por lo que los pacientes deben ser estabilizados lo mejor posible antes de realizar una cirugía o quimioterapia. La decisión en realizar una transfusión sanguínea esta basado en el juicio clínico, y siempre debe de ser realizada cuando la vida del paciente se encuentre comprometida si una transfusión sanguínea no fuera administrada. En general es preferible la utilización de unidades de paquetes de eritrocitos sobre unidades de sangre completa ya que el hematocrito puede ser incrementado mayormente y con más rapidez sin la necesidad de administrar un gran volumen; sin embargo muchos pacientes pueden requerir también de plasma fresco congelado, ya que pueden presentar una deficiencia de los factores de la coagulación por consumo (coagulación intravascular diseminada y/o hemorragia), y en este caso la sangre fresca puede ser considerada. Si los tiempos de coagulación se encuentran incrementados, la utilización de plasma fresco congelado en una dosis de 10 a 20 ml/kg o la transfusión de sangre fresca completa es necesaria; además en los casos que presenten coagulación intravascular diseminada, es recomendada la utilización de heparina 75 UI SC cada 8 hrs, aspirina en dosis baja (0.5 a 1 mg/kg PO cada 24 hrs), terapia de fluidos agresiva, protectores gastrointestinales, oxigeno y antibioterapia, con el fin de controlar las complicaciones y evitar el deterioro del paciente por la presencia de una coagulación intravascular diseminada.

Si la quimioterapia es administrada de manera adyuvante a cirugía generalmente se administran 4 a 6 ciclos. Posteriormente, aunque en la actualidad no existe una evidencia clínica de su beneficio, una vez que la quimioterapia haya sido finalizada puede ser considerado administrar terapia antiangiogénica como mantenimiento con quimioterapia metronómica (la eficacia de esta no ha sido confrimada). La quimioterapia metronómica consiste en la administración oral en dosis bajas de agentes alquilantes (clorambucilo 4 a 5 mg/m² cada 48 hrs o ciclofosfamida 10 a 15 mg/m² cada 48 hrs) en conjunto o no con anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) como deracoxib, firacoxib, carprofeno, meloxicam o piroxicam. La finalidad de esta modalidad de tratamiento es la inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) y por lo tanto la inhibición del crecimiento de las neoplasias, además la quimioterapia metronómica puede tener un efecto inmunomodulador para el control del tumor. La eficacia de la quimioterapia metronomica en hemangiosarcoma es controversial.

Los pacientes deben de ser monitoreados con hemogramas, bioquímica sanguínea, radiografías torácicas, ultrasonido abdominal antes de descontinuar el tratamiento y verificar que no exista evidencia de la neoplasia. Una vez descontinuada (y la quimioterapia metronómica haya sido iniciada) los pacientes pueden ser monitoreados cada 4 a 8 semanas y reiniciar el tratamiento quimioterapéutico con en el caso de una reincidencia, mientras este sea posible. Se debe recordar que la dosis máxima acumulativa de la doxorrubicina es de 180 a 240 mg/m² (6 a 8 dosis totales) por lo que antes de alcanzar esta dosis, se debe de realizar un ecocardiograma para monitorear la función cardiaca. Desafortunadamente, la doxorrubicina debe de ser descontinuada si la contractilidad cardiaca se encuentra afectada de manera relevante, ya que el daño es irreversible. El uso de  protectores como el carvedilol no ha sido completamente evaluado en el perro en el uso crónico de doxorrubicina, sin embargo este es uno de los fármacos que pueden estar recomendados como cardioprotectores con el fin de prevenir o retrasar un mayor daño. El uso del dexrazoxano en conjunto con la doxorrubicina como cardioprotector es recomendado en pacientes humanos que presenten signos de cardiotoxicidad; su elevado costo es la mayor contraindicación en medicina veterinaria, así como la posible exacerbación de los efectos adversos de la doxorrubicina y un posible efecto protector para el tumor.

     En el caso de la presentación subcutánea y ósea, el uso de la radioterapia puede ser de utilidad cuando la cirugía no sea posible y la quimioterapia este contraindicada, sobre todo en casos de enfermedad residual.

Protocolos quimioterapéuticos de inducción para hemangiosarcoma canino

Protocolo con doxorrubicina como único agente

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

El ciclo es repetido cada 21 días

Protocolo VAC

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Vincristina 0.7 mg/m² EV día 7 y 14

Ciclofosfamida 200 a 250 mg/m² PO día 10

Sulfa/trim 15 mg/kg PO q 12 hrs durante todo el ciclo

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.

Protocolo VAC-modificado

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO día 7

Vincristina 0.6 a 0.7 mg/m² EV día 14

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.

Protocolo AC

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 a 300 mg/m² PO día 10

El ciclo es repetido cada 21 días

Protocolos de mantenimiento (Quimioterapia metronómica)*:

Quimioterapia metronómica con clorambucilo

Clorambucilo 4 a 5 mg/m² PO cada 48 hrs o lunes, miércoles y viernes

+ AINE (dosis recomendada) 

Quimioterapia metronómica con ciclofosfamida**

Ciclofosfamida 10 a 15 mg/m² PO cada 48 hrs

+ AINE (dosis recomendada)

**Debido al riesgo en desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad recomiendo utilizar quimioterapia metronómica con clorambucilo**

*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y examen general de orina cada 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento.

     Twitter: www.twitter.com/oncologiavet