Linfoma en Perros
Generalidades
El linfoma o linfosarcoma es una neoplasia de linfocitos malignos que se origina en órganos sólidos como linfonodos, hígado, bazo u otro órgano con tejido linfoide, distinguiéndose de leucemias linfoides ya que estas se originan en la médula ósea. El linfoma es una de las neoplasias malignas más comunes en el perro, siendo la neoplasia hematopoyética que se presenta con mayor frecuencia en esta especie. Generalmente se presenta en perros de edad media a avanzada (6 a 12 años de edad). Se puede presentar en peros de cualquier raza, siendo frecuente en razas como Boxer, Cobrador Dorado y Rottweiler. La causa del linfoma se desconoce. Es probable que factores genéticos compongan gran parte de su etiología, sin embargo, aunque no ha sido comprobado, es posible que otros factores ambientales o infecciosos, pudieran llegar a estar relacionados.
Signos clínicos
El linfoma es una proliferación maligna de linfocitos pudiendo presentarse en cualquier órgano que contenga tejido linfoide. Se reconocen distintas formas de presentación anatómica del linfoma en el perro, incluyendo a la presentación multicéntrica (generalizada), alimentaria (gastrointestinal), mediastínica y extranodal (cutánea, renal, del sistema nervioso y ocular). Independientemente del sitio anatómico de origen, la enfermedad puede diseminarse e involucrar otros tejidos linfoides y no linfoides, como linfonodos, bazo, hígado y médula ósea. La presentación anatómica difiere entre el perro y el gato, siendo la presentación multicéntrica la más común en el perro (80%), mientras que la presentación alimentaria y mediastínica son las más comunes en el gato.
Linfoma multicéntrico (generalizado)
La presentación multicéntrica se caracteriza por presentar una linfadenopatía generalizada (linfadenomegalia sin presencia de dolor) con o sin hepatomegalia, esplenomegalia o lesiones extranodales. En ciertos casos (estado clínico I y II) sólo se llegan a encontrar uno o más linfonodos afectados. También es común encontrar signos clínicos no específicos como fiebre, letargia, pérdida de peso y anorexia. Si la linfadenomegalia es muy marcada, pueden causar obstrucción mecánica de los vasos linfáticos y sanguíneos, lo que llega a causar edema en extremidades y cara, efusión pleural o peritoneal, e incluso se llega a presentar obstrucción parcial de las vías respiratorias. Aproximadamente 10 a 20% de los pacientes con linfoma multicéntrico presentan hipercalcemia. Los pacientes con hipercalcemia generalmente presentan signos secundarios como poliuria, polidipsia, anorexia, vómito, diarrea, debilidad, depresión, azotemia y arritmias cardiacas. La hipercalcemia es mas frecuente en linfomas de origen celular T, presentándose hasta en un 40% de los casos.
Linfoma mediastínico
La presentación mediastínica se caracteriza por la presencia de signos respiratorios como disnea, intolerancia al ejercicio y tos. Algunos pacientes presentan efusión pleural, disfagia y/o regurgitación. Estos signos se deben a la compresión causada por la linfadenomegalia del(los) linfonodo(s) mediastínico(s) y/o por una efusión pleural maligna. La mayoría de los linfomas mediastinicos son de células T y la hipercalcemia se presenta hasta en un 40 % de los casos de linfoma mediastínico en el perro.
Linfoma alimentario o gastrointestinal
En el linfoma gastrointestinal, se presentan signos gastrointestinales como vómito, anorexia, diarrea, mala absorción y pérdida de peso. Algunos casos pueden presentar presencia de efusión peritoneal, obstrucción intestinal o peritonitis. Puede presentarse como una masa solitaria o de manera difusa en el tracto gastrointestinal. Los linfonodos mesentéricos generalmente se encuentran involucrados con o sin involucramiento de hígado y bazo.
Linfoma extranodal
El linfoma extranodal presenta signos clínicos relacionados al órgano o sistema involucrado. Los linfonodos pueden o no estar afectados.
Linfoma cutáneo
El linfoma cutáneo es la forma extranodal más común en el perro, abarcando aproximadamente un 5% de los linfomas en el perro. El linfoma cutáneo se clasifica en epiteliotrópico y no- epiteliotrópico. El linfoma epiteliotrópico, también llamado mucosis fungoides se caracteriza por la presencia de linfocitos neoplásicos de origen celular T afectando a la epidermis y epitelio anexo, y es común encontrar lesiones en bordes mucocutáneos y mucosas. Los linfocitos malignos pueden afectar la epidermis de manera difusa o en pequeños agregados (llamados microabscesos de Pautrier). En casos avanzados, la infiltración puede afectar la dermis. El linfoma no-epiteliotrópico puede ser de origen celular T, B o no-T/no-B y se caracteriza por la presencia de linfocitos neoplásicos en la dermis y tejido subcutáneo. La infiltración de linfocitos neoplásicos puede afectar cualquier área de la piel de manera focal o diseminada y puede ocurrir como una forma primaria o bien como resultado de la diseminación del tumor a partir de otras áreas anatómicas. En base a los signos clínicos, el diagnóstico del linfoma cutáneo, es fácil de confundir con otras patologías debido a su presentación clínica tan variable y por su similitud con otras enfermedades cutáneas. En ocasiones los pacientes son presentados para una segunda opinión después de haber cursado por fallidas y prolongadas terapias tópicas y sistémicas con antibióticos, antimicóticos o corticosteroides. Las lesiones pueden ser aisladas o generalizadas, incluyendo la presencia de nódulos, placas, pústulas, úlceras, eritroderma, despigmentación o dermatitis exfoliativa. El tamaño de las áreas afectadas va desde pequeñas (milímetros) hasta grandes placas o nódulos (varios centímetros). Inicialmente aparecen lesiones coalescentes de parches eritematosos con alopecia y escaras focales, que progresan a otros sitios de la piel. Esta forma evoluciona a placas eritematosas circulares a irregulares, algunas con ulceración central y formación de costras en bordes mucocutáneos. La presencia de prurito es variable. Tanto los parches como las placas pueden sufrir regresión y reaparecer tiempo después, o progresar en una forma más agresiva, apareciendo nódulos de tamaño variable, solitarios o múltiples, firmes, elevados, rojizos, con escalas o ulcerados, y con exudado seroso que tiende a formar costras. Si las costras son removidas, la piel se observa hemorrágica e hiperémica. Es común encontrar infecciones bacterianas secundarias, que ocasionan una mayor inflamación, prurito y mal olor. En este estado el progreso hacia los linfonodos y otros órganos puede ocurrir. En más de un tercio de los casos la cavidad oral está involucrada y presenta lesiones en forma de nódulos o placas eritematosas en mucosa, encías y labios.
Linfoma renal
El linfoma renal de presentación primaria es relativamente común en gatos, pero es raro en perros. Los signos clínicos incluyen signos de insuficiencia renal. Se puede encontrar renomegalia unilateral o bilateral, de consistencia firme y forma irregular.
Linfoma ocular
El linfoma ocular se presenta en el perro con mayor frecuencia de manera secundaria a la presentación multicéntrica, mientras que en el gato es más común encontrarlo de presentación primaria. Los signos clínicos y lesiones oculares incluyen uveítis, iritis, hemorragia retinal, infiltrado conjuntival, queratitis intersticial, hipema, hipopión, glaucoma, masas oculares e infiltración retinal o al nervio óptico.
Linfoma del sistema nervioso central
El linfoma del sistema nervioso central puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico. Los signos clínicos asociados con esta presentación incluyen anormalidades neurológicas asociadas al sitio afectado, pudiendo ser focales o multifocales. Convulsiones, paresis y paralisis pueden llegar a presentarse.
Diagnóstico
Aunque el linfoma es una enfermedad sistémica, es importante determinar la extensión de la enfermedad en los distintos órganos e identificar padecimientos secundarios o no relacionadas que necesiten ser tratados o controlados antes de instituir un tratamiento o durante el mismo. En todos los casos debe ser realizado como mínimo un hemograma, química sanguínea y examen general de orina. El diagnóstico se basa normalmente en los resultados de citología, histopatología, inmunohistoquímica, citometría de flujo y prueba de clonalidad por PCR (PARR). (ver tema de diagnostico de enfermedades proliferativas)
Existen distintos estados en la presentación clínica. Idealmente el estado clínico debe de ser determinado, ya que este puede ser importante en determinar el pronóstico. Para determinar el estado clínico, se utiliza el esquema de la Organización Mundial de la Salud (OMS; cuadro 1). Este se basa en los resultados del examen físico, resultados de pruebas de laboratorio, estudios de imagenologia, evaluación citológica y/o histológica de órganos afectados y médula ósea, y evaluación oftalmológica. Las técnicas de citometría de flujo y prueba de clonalidad por PCR (PARR; PCR del reacomodamiento del receptor de antígeno) también pueden ser implementadas, de ser necesario.
Cuadro 1
Clasificación del la de Organización Mundial de la Salud (OMS) de los estados clínicos de linfoma multicéntrico en perros
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Estado clínico I
Cuando un solo
Estado clínico II
Cuando una cadena nodular linfática se encuentra involucrada, afectando a un solo lado del diafragma
Estado clínico III
Involucración generalizada de todos los linfonodos.
Estado clínico IV
Involucración del hígado y/o bazo
Estado clínico V
Involucración de la médula ósea
Subestado clínico a
Sin signos sistémicos.
Subestado clínico b
Con signos sistémicos.
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La mayoría de los casos de linfoma en perros pueden ser diagnosticados citológicamente, sin embargo idealmente se recomienda realizar una biopsia con el fin de confirmar el diagnóstico y clasificar histológica- e inmunofenotípicamente al linfoma. Una alternativa a la biopsia apara confirmar el diagnóstico y determinar el inmunofenotipo (aunque no se obtiene la clasificación histológica) es la citometría de flujo, que puede ser realizada a partir de un aspirado con aguja para la obtención de la muestra. Con esta, se puede determinar el tamaño celular e inmunofenotipo, así como otras características que potencialmente pueden ser relevantes en la determinación del pronóstico. Cuando la histopatología o citometría de flujo no son concluyentes, o por alguna causa no pueden ser realizados, el diagnostico puede ser confirmado con el uso de la técnica de PCR (PARR).
En el hemograma es frecuente encontrar evidencia de anemia normocítica, normocrómica, no regenerativa (anemia de enfermedad crónica), que puede ser secundaria a la presencia de inflamación crónica asociada a la enfermedad, a un tiempo de vida disminuido de los eritrocitos, metabolismo anormal de hierro o bien a una respuesta disminuida de la médula ósea a la eritropoyetina. Si otras citopenias están presentes o la anemia es severa, pudiera estar causada por involucramiento de la médula ósea (mieloptisis). Las variaciones en el conteo plaquetario y leucocitos es variable; una disminución de estos puede estar dada por mieloptisis y una capacidad hematopoyética disminuida de la médula ósea.
La hipercalcemia es un signo paraneoplásico relativamente común asociado al linfoma canino, siendo poco común en los gatos. Se presenta aproximadamente en un 10% a 20% de los perros con esta neoplasia (dependiendo del sitio anatómico hasta un 40% como antes mencionado, en el caso de linfoma mediastínico). El mecanismo propuesto para la hipercalcemia en perros con linfoma es una hipercalcemia humoral de malignidad que ocurre secundario a la producción inducida por el tumor de un péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP) que estimula una resorción ósea por parte de los osteoclastos.
La imagenología diagnóstica es de utilidad para determinar el estado clínico de la enfermedad. Las radiografías torácicas pueden revelar un aumento de tamaño de los linfonodos esternales o taqueobronquiales, infiltrados pulmonares, linfonodos mediastínicos y/o efusión pleural. Las anormalidades comúnmente encontradas en radiografías abdominales incluyen hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenomegalia y/o efusión abdominal. La ultrasonografía abdominal también es de gran ayuda para confirmar anomalías en el tamaño, textura y estructura de los órganos, y para confirmar el aumento de tamaño de los linfonodos mesentéricos y sublumbares; así como para realizar aspiraciones guiadas de órganos afectados para el diagnóstico citológico, citometría de flujo, PARR, y en su caso en la realización de biopsias por aguja (Trucut) para histopatología. En el caso de linfoma gastrointestinal, el ultrasonido abdominal es de gran utilidad para determinar la presencia de masas intestinales, engrosamianto y pérdida de arquitectura de las paredes gastrointestinales, linfadenopatía mesentérica y cambios en la arquitectura y textura de bazo e hígado.
La evaluación citológica de la aspiración con aguja de un linfonodo de un órgano afectado revela en la mayoría de los casos de perros (aproximadamente 90% de los casos) un diagnóstico concluyente de linfoma. Una biopsia o la remoción total de un linfonodo para su estudio histopatológico tienen un mayor valor diagnóstico y pronóstico que la citología, debido a que en la histopatología se conserva la arquitectura del linfonodo.
Como antes fue mencionado, el diagnóstico de linfoma por lo general puede ser realizado mediante la citología a partir de un aspirado con aguja de los linfonodos u otros órganos involucrados. En la mayoría de casos, un diagnóstico citológico de linfoma es sencillo; Sin embargo, en algunos casos, la confirmación del diagnóstico de linfoma por citología puede ser un reto. Al obtener una muestra para citología (o biopsia), se debe de evitar el muestreo de los linfonodos de las zonas reactivas (es decir, los linfonodos mandibulares en pacientes con enfermedad periodontal, los poplíteos en pacientes con pododermatitis en miembros caudales o prescapulares en pacientes con otitis crónicas). Una hiperplasia linfoide marcada puede ser difícil de distinguir de linfoma pudiendo dar un resultado equívoco en citología. Además, los linfomas de células pequeñas (linfomas de grado bajo) pueden presentar pocos criterios de malignidad y el diagnóstico puede que no sea confirmado citológicamente. En los casos donde la citología no es concluyente, la realización de otras modalidades de diagnóstico es necesario para confirmar el diagnóstico.
Una biopsia para la evaluación histopatológica es considera la "prueba de elección" para el diagnóstico de linfoma, cuando esta sea posible, y se recomienda tanto para confirmar el diagnóstico, como para establecer el grado histológico. Sin embargo, en algunos casos, la histología también puede dar resultados no concluyentes; por ejemplo, los perros con linfomas de grado bajo pueden ser diagnosticados como hiperplasia linfoide. Cuando se obtienen histológicamente resultados ambiguos, es necesario realizar diagnósticos adicionales para distinguir una hiperplasia reactiva de linfoma. Estas pruebas se basan en el principio de que una neoplasia implica la expansión de un solo clon, dando como resultado una población homogénea de linfocitos, mientras que la hiperplasia reactiva implica generalmente una población heterogénea de linfocitos.
El inmunofenotipo se utiliza para determinar el tipo de células que componen el linfoma mediante la determinación de la expresión de moléculas específicas de células B y células T. Para la determinación de inmunofenotipo, los anticuerpos contra estos marcadores de linfocitos son aplicados a las secciones de tejido (inmunohistoquímica), muestras citológicas (inmunocitoquímica) o células individuales en una suspensión de fluido (citometría de flujo). Otro método para establecer el fenotipo es mediante la determinación de la clonalidad mediante análisis de ADN por medio de la técnica de PCR (PARR).
· Inmunohistoquímica (IHC): Inmunofenotipificación de tejidos fijado en formalina, y preservados en parafina utilizando marcadores de células B y células T. Es una técnica que puede ayudar a reconocer un linfoma en los casos dudosos. Con esta técnica de diagnóstico, la búsqueda de una población homogénea de células neoplásicas T o B, puede sustentar el diagnóstico de linfoma. La inmunohistoquímica permite al patólogo ver la arquitectura de los linfonodos y establecer la subclasificación del linfoma con base a la distribución de células neoplásicas dentro del linfonodo.
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Inmunocitoquímica (ICC): Similar a la inmunohistoquímica, esta técnica se utiliza para detectar receptores de células B y T en la superficie de los linfocitos. A diferencia de la inmunohistoquímica, esta técnica no requiere una biopsia de tejido y se realiza a partir de una muestra citológica tal como un frotis celular. A diferencia de la inmunohistoquímica, la arquitectura de los tejidos no se puede ser evaluada con inmunocitoquímica.
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Citometría de flujo: Esta técnica de diagnóstico también está diseñada para detectar marcadores específicos situados en la superficie de los linfocitos para ayudar en la determinación de su fenotipo. Las muestras para citometría de flujo deben contener células viables, y se puede realizar en muestras de sangre periférica, médula ósea y/o aspirados de linfonodos u otros tejidos en un medio preservación (0.9 ml de solución fisiológica con 0.1 ml de suero de perro). Con la citometría de flujo, un mayor panel de anticuerpos puede ser utilizado. La desventaja principal de la citometría de flujo es que no se puede examinar las células dentro del contexto de la arquitectura de los linfonodos. Otra desventaja es que las muestras necesitan ser procesadas dentro de las primeras 24 horas después de haber obtenido la muestra.
· PCR para el reordenamiento del receptor de antígeno (PARR): Se trata de una prueba de PCR, y puede determinar si una población de linfocitos anormales es monoclonal (generalmente indica el diagnóstico de linfoma) o policlonal (más consistente con un proceso reactivo). Con PARR, el fenotipo se puede determinar a partir de muestras de sangre, muestras de médula ósea o aspirados (incluyendo muestras teñidas previamente). Las muestras no necesitan ser frescas o recientes como para la citometría de flujo, y no se requiere un gran número de células (el ensayo PARR puede detectar tan pocas como una célula neoplásica por cada 100 células). En algunos laboratorios, la prueba de PARR no se puede realizar en tejidos fijos en formalina, y conservados en parafina. También es importante considerar que la prueba no puede ser realizada si las laminillas con la muestra tienen un cubreobjetos pegado a ellas para su conservación. Es importante considerar que los resultados falsos negativos y falsos positivos pueden ocurrir con las pruebas de clonalidad. En los perros, la especificidad y la sensibilidad de PARR varían entre distintos laboratorios, pero en general se considera que son 95% y 75%, respectivamente en el perro y de 95% y 65% respectivamente en el gato. La sensibilidad y especificidad varia entre distintos laboratorios diagnósticos. Por último, la prueba de PARR es menos útil para los casos confirmados de linfoma. Aunque la prueba de PARR puede establecer el fenotipo, si el diagnóstico de linfoma es inequívoco, la citometría de flujo o inmunohistoquímica son mejores pruebas para determinar el fenotipo.
La inmunohistoquímica, inmunocitoquímica, citometría de flujo y PARR son cada vez más accesibles e integradas en la medicina veterinaria. Estas técnicas evitan que procedimientos mas invasivos para los pacientes sean realizados, y son a menudo más económicos para el propietario. Sin embargo, estas pruebas no suelen ser consideradas como pruebas de diagnóstico de primera línea, y con frecuencia no son necesarias. Si el diagnóstico de linfoma se ha confirmado por citología o la histología, la única razón por la que pruebas adicionales son realizadas es por el valor pronóstico, o si el tratamiento va a ser guiado con base al fenotipo. Estas pruebas son más útiles en los casos que son equívocos en la citología o histopatología. En este escenario, se debe seleccionar la prueba de diagnóstico que proporcione la información más relevante, mas económica y menor impacto para el paciente.
Siempre es de gran utilidad consultar con el patólogo u oncólogo para determinar la o las pruebas diagnósticas más apropiadas, sin embargo, las siguientes pautas pueden ser útiles para elegir la prueba de diagnóstico adicional más apropiada en después de una evaluación citológica o histopatológica en perros y gatos, con linfoma confirmado o sospechado:
En caso de sospecha de involucración de la médula ósea, la realización de un aspirado y/o biopsia de médula ósea son necesarias para confirmar la afección de esta, así mismo un aspirado del líquido cefalorraquídeo en casos de linfoma del sistema nervioso central puede ser elaborado para intentar confirmar el diagnóstico por citología o realizando un prueba de clonalidad por PCR (PARR), además de realizar estudios imagenológicos como una resonancia magnética o tomografía computarizada.
Tratemiento
Una vez que se ha llegado a un diagnóstico definitivo y se ha establecido el estado clínico, es importante llevar a cabo una discusión con el propietario en cuanto al pronóstico y tratamiento. El propietario debe ser informado sobre las probabilidades de remisión y supervivencia, duración de estas, costos del tratamiento y posibles efectos secundarios.
La quimioterapia es el tratamiento de elección del linfoma multicéntrico en perros, aproximadamente mas de un 90% de los casos alcanzan una remisión de la enfermedad, periodo por el que los pacientes no presentan signos relacionados a esta; y además, debido a que la quimioterapia, en general, es bien tolerada por los pacientes, una buena calidad de vida es mantenida por el tiempo de remisión. Con quimioterapia, aproximadamente 50% de los perros con linfoma linfoblastico (grado histológico alto) viven más de 1 año y alrededor del 20% viven más de 2 años después de haber sido diagnosticados. Sin tratamiento, la expectativa de supervivencia es de 4 a 8 semanas (en el caso de linfomas de grado histopatológico alto).
Protocolos de inducción
Una gran variedad de protocolos quimioterapéuticos de inducción han sido descritos para el tratamiento del linfoma en perros y la mayoría de estos protocolos son bien tolerados por los pacientes. Generalmente los protocolos que contienen múltiples fármacos son más efectivos en controlar la enfermedad por un tiempo de remisión más duradero, ya que utilizar incluir fármacos con diferentes mecanismos de acción, suele ser más efectivo contra las células neoplásicas y se evita de mejor manera la resistencia a fármacos; en general, los protocolos que contienen doxorrubicina presentan una mayor duración de remisión (protocolos tipo CHOP; vincristina, cilofosfamida, doxorrubicina y prednisona). Dentro de los protocolos tipo CHOP, uno de los protocolos mas utilizados es el protocolo de la Universidad de Madison, Wisconsin (UW-25 o UW-19). En mi experiencia, la el protocolo UW-25 o UW-19 da resultados mas predecibles y constantes en comparación de los protocolos tipo COP. Aunque el uso de protocolos con un solo fármaco puede ser efectivo, el tiempo de remisión suele ser menos duradero. El protocolo mas efectivo que contiene un solo fármaco es el de doxorrubicina cada 3 semanas, que llega a presentar un tiempo de remisión aceptable, e incluso similar a los protocolos combinados en algunos casos. Los perros tratados con doxorrubicina como único agente, tienen menor probabilidad de alcanzar tiempos largos de supervivencia (poco probable en alcanzar mas de dos años de supervivencia).
Independientemente del protocolo utilizado, eventualmente la mayoría de los pacientes presentan pérdida de la remisión en un periodo aproximado de 6 a 9 meses después de iniciado el tratamiento; periodo que llega a variar desde pocas semanas hasta años después de finalizado el tratamiento. En la mayoría de los casos, una remisión puede ser alcanzada nuevamente en una o más ocasiones cuando protocolos de rescate son utilizados. Después de una consecuente pérdida de remisión, el porcentaje de perros que alcanzan una nueva remisión disminuye en cada ciclo de reinducción. Esta resistencia, se piensa, esta dada por la permanencia y desarrollo de células neoplásicas que presentan resistencia natural a la quimioterapia. Existen varios protocolos de rescate descritos en la literatura y la elección del protocolo va a depender de manera individual en cada caso, tomando en consideración las condiciones clínicas del paciente, inmunofenotipo, presentación clínica de la enfermedad, protocolo previamente utilizado, respuesta previa al tratamiento, presencia de efectos secundarios a un fármaco previamente utilizado, expectativas del propietario en cuanto costo e intervalo de tiempo entre tratamientos, disponibilidad en el área geográfica del(los) fármaco(s), experiencia clínica con el protocolo a utilizarse y conocimiento en cuanto a la realización de modificaciones en el orden, incremento de dosis y adición, extracción o sustitución de fármacos en el protocolo. Por lo tanto, la elección de un protocolo o un fármaco dado puede ser variable y no siempre se seguirá un orden establecido, pero por lo general en mi experiencia, las recomendaciones en cuanto a la selección de un tratamiento de rescate o reinducción son las siguientes:
Los perros tratados inicialmente con un protocolo de inducción tipo CHOP (que contiene doxorrubicina como ejemplo UW-25 o UW-19) que es administrado por 25 o 19 semanas, y si los pacientes se encuentran en remisión completa al final del tratamiento, una de las opciones es suspender quimioterapia sin utilizar un protocolo de mantenimiento. Otra opción es continuar con un protocolo alternando vincristina, ciclofocfamida, vincristina y mitoxantrona cada tres semanas (protocolo CHOPMa). Una vez que la pérdida de remisión se presenta, el protocolo es reiniciado nuevamente por 19 o 25 semanas. Se debe tener precaución con la doxorrubicina, ya que durante el segundo ciclo, la dosis máxima acumulativa de doxorrubicina es alcanzada, por lo que en este caso la sustitución de esta por mitoxantrona, epirrubicina, o considerar utilizar dexrazoxano con la doxorubicina, es recomendado. Idealmente se debe monitorear con ecocardiografías una vez que se vaya a alcanzar el máximo de dosis acumulatvas (antes del 5º o 6 tratamiento; aunque esto puede variar dependiendo de la raza del paciente y posibles condiciones cardiacas previas). Cuando un segundo periodo de remisión completa es alcanzado después de finalizar el segundo ciclo de 25 o 19 semanas, generalmente el protocolo de mantenimiento LMP con o sin vincristina, es administrado. En los casos en que una segunda remisión no fuera alcanzada, se presentara una segunda pérdida de remisión o los pacientes no respondieran a la primera inducción, otro protocolo de rescate (que no tenga como base a la doxorrubicina) debe de ser instituido. En mi experiencia, en general los tiempos de remisión mas largos, son obtenidos cuando un protocolo de inducción UW-25 es utilizado y continuado con un con mitoxantrona (UW-25/Ma), sobre todo en perros con linfoma de células B.
En un estudio donde se alcanzaron tiempos de remisión y supervivencia prolongados fue utilizando un protocolo continuo CHOP/mitoxantrona (CHOP/Ma) donde 65 perros con linfoma multicéntrico. La media de remisión y de sobrevivencia fue de 302 y 622 días, respectivamente. Los resultados en este estudio sugieren el uso de protocolos de inducción continuos y prolongados. Sin embargo, estudios prospectivos comparando protocolos de inducción cortos y prolongados deben de ser realizados. Cuando es posible, este es el protocolo que utilizo en casos de linfoma multicentrico de células B (UW-25/Ma).
Los perros inicialmente tratados con un protocolo de inducción tipo por un periodo de inducción de ocho semanas y posteriormente deben recibir un protocolo de tratamiento de oral, como clorambucilo/prednisona o LMP (metotrexato, clorambucilo y prednisona) por el tiempo en donde una remisión completa sea sostenida. Cuando los pacientes no han alcanzado una remisión completa al finalizar el protocolo de inducción tipo COP o al perder la remisión durante el protocolo LMP, generalmente la adición de vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2) cada dos semanas al protocolo alternada con el clorambucilo, es en muchos casos suficiente para mantener o alcanzar una remisión. Con la adición de vincristina al protocolo LMP, muchos de los casos obtienen un siguiente periodo de remisión. En cuanto se presenta una segunda pérdida de remisión o si el aumento de la dosis de vincristina no fue suficiente para mantener la remisión, un nuevo protocolo de reinducción debe de ser iniciado.
En perros con linfoma de céluas T, generalmente inicio un protocolo tipo CHOP modificado, sustituyendo la ciclofosfamida por lomustina desde el primer ciclo o a partir del tercer ciclo. En algunos casos, otros protocolos con base a la lomustina (lomustina/vincristina, LOPP) o protocolo MOPP pueden ser considerados como protocolos de inducción, en lugar de los protocolos tipo CHOP.
La l-asparaginasa como único agente induce en la mayoría de los casos a una remisión completa pero debido a que el tiempo de su efecto es corto, siempre debe ser continuada por la administración de otros fármacos. Antes de iniciar un protocolo de rescate, la administración de l-asparaginasa puede ser indicada, con el fin de obtener una mejor respuesta, sin embargo debido a que el efecto de la l-asparaginasa esta limitado en la mayoría de los casos, siendo efectivo generalmente en las primeras dos a tres administraciones, recomiendo su utilización cuando sea o se crea realmente necesario (ejemplo. Si una remisión completa es alcanzada al iniciar un protocolo de rescate, la dosis de l-asparaginasa puede ser “salvada” para un futuro, pero si solamente una remisión parcial es obtenida se puede intensificar con la l-asparaginasa). De la misma manera, la administración de l-asparaginasa en la inducción solamente debe de ser dada cuando realmente sea necesario alcanzar una remisión completa en un corto plazo (ej. presencia de hipercalcemia, efusión pleural, etc.). No es recomendado administrar l-asparaginasa en todos los casos, ya que en la mayoría de los pacientes, no existe una diferencia en la tasa de remisión, mediana de tiempo de remisión y del tiempo de supervivencia, en cuanto esta es administrada.
La adición de la radioterapia de medio cuerpo en el periodo de inducción o como consolidación (al terminar el protocolo de inducción), puede ser considerado, sin embargo debe considerarse el posible desarrollo de efectos adversos. Estudios prospectivos deben ser realizados para concluir si es por la adición de la radioterapia o por el uso continuo y prolongado de un protocolo de inducción (o por ambos factores) el que se hayan obtenido tiempo de remisión y supervivencia prolongados. En mi experiencia, no he visto resultados muy alentadores cuando la radioterapia de medio cuerpo es utilizada, y los efectos adversos a la radioterapia, sobre todo en razas grandes, pueden ser considerables.
Protocolos de Rescate:
Protocolo CHOP.
Cuando un protocolo COP ha sido utilizado y una remisión completa no ha sido obtenida o se presenta perdida de remisión durante un protocolo LMP/vincristina, la modificación a un protocolo CHOP es indicado. En muchos casos el intensificar un protocolo COP a un CHOP puede ser suficiente para obtener una remisión completa. Aunque mi recomendación es utilizar un protocolo CHOP semanal continuo cuando es utilizado como rescate. Después de dos a 4 ciclos se puede intentar espaciar el tiempo entre los tratamientos a cada 2 semanas y si una remisión completa es alcanzada con el protocolo CHOP, este es continuado por 6 ciclos y un protocolo de mantenimiento LMP/vincristina o continuar con un protocolo que contenga mitoxantrona/vincristina/ciclofosfamida (espaciando los tratamientos cada 3 semanas de ser posible). Si un paciente ha perdido la remisión durante la inducción con un protocolo CHOP, utilizar un protocolo CHOP como rescate, no es recomendado.
Protocolo DMAC
A pesar de un reporte donde se utilizó actinomicina D como único agente en la reinducción del linfoma canino en 25 casos y no se encontró respuesta en ninguno de los casos, la combinación de actinomicina D con otros fármacos como en protocolo DMAC, una remisión es alcanzada en aproximadamente un 80% de los casos después de una primera pérdida de remisión con protocolos tipo COP y aproximadamente 50% con protocolos tipo CHOP. Si una remisión es alcanzada, el protocolo es continuado por 6 a 8 ciclos después son sometidos nuevamente a un protocolo de mantenimiento LMP (con o sin la adición de vincristina) hasta que la pérdida de remisión es observada.
Protocolo con Lomustina
La lomustina como protocolo de rescate, presenta una respuesta (remisión parcial y remisión completa) en general del 30% por un periodo aproximado de 3 meses. La eficacia puede ser mejorada con la administración de L-asparaginasa antes de iniciar el tratamiento con lomustina. Generalmente la lomustina es administrada en conjunto con prednisona. Un efecto secundario de consideración en algunos casos es que la lomustina pude ser hepatotóxica en algunos casos. En un reporte con 43 perros con pérdida de remisión, tratados con lomustina como único agente, se observó una respuesta general en 27% de los casos y una remisión completa en 7% de los casos con una media de la respuesta general de 86 días.
Los protocolos con lomustina generalmente son mas efectivos si esta es alternada con algún otro fármaco como vincristina o vinblastina (alternando lomustina/vincristina o vinblastina cada 10 a 14 días. Los protoclolos que contienen lomustina, generalmente son más efectivos para el tratamiento de linfomas de células T.
Rabacfosadina: La rabacfosadina es un análogo de nucleótido de guanina. Su forma activa, 9- [2- (fosfonometoxi) etil] guanina difosfato (PMEGpp), es un potente inhibidor de terminación de cadena de las principales polimerasas del ácido desoxirribonucleico (ADN). El fármaco inhibe la síntesis de ADN, lo que resulta en la detención de la fase S y la inducción de apoptosis. La rabacfosadina está indicada para el tratamiento del linfoma en perros. En 2 ensayos clínicos, la tasa de respuesta en 22 perros con linfoma que fueron tratados con rabacfosadina una vez cada 21 días fue del 77% (46% de respuesta completa; 32% de respuesta parcial). El tasa de respuesta fue del 100% (8 de 8 perros) en perros sin tratamiento previo y del 64% (9 de 14 perros) en perros pretratados (como reinducción). El tiempo medio de supervivencia libre de progresión general en los 17 perros que experimentaron respuesta fue de 134 días. La rabacfosadina es considerada ser mas efectiva en linfoma de células B. Sin embargo, hasta el momento (2020), la rabacfosadina está solo condicionalmente aprobada por la FDA y su uso es limitado en EU.
Protocolo MOPP
En un estudio con 17 perros tratados con el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) en perros con pérdida de remisión, se observó una respuesta general en el 88% de los casos y una remisión completa en 35% de los casos con una duración de la respuesta de 28 días. Este protocolo es más efectivo en linfomas de células T, e incluso se ha descrito como un protocolo efectivo de primera inducción en linfomas de células T, alcanzando tiempos de remisión similares a protocolos tipo CHOP.
Protocolo LOPP
El protocolo LOPP es un protocolo que aparentemente ofrece un promedio de respuesta y tiempo de remisión similares al protocolo MOPP, por lo que es una opción aceptable utilizar lomustina en lugar de mecloretamina. En este protocolo se utiliza lomustina en lugar de la mecloretamina.
Protocolo con Doxorrubicina
La reinducción con doxorrubicina como único agente, es un protocolo que presenta la ventaja de ser administrado cada 3 semanas, pero la desventaja de que la doxorrubicina al ser cardiotóxica, presenta una dosis máxima acumulativa de 180 a 240 mg/m2, por lo tanto, no se recomienda ser administrada por mas de 6 a 8 dosis y se encuentra contraindicada en perros que presentan previamente cardiomiopatía dilatada. En un estudio, 12 perros fueron tratados con doxorrubicina como único agente, una remisión completa fue alcanzada en 33% de los casos con una media de duración de 152 días. La ciclofosfamida oral puede ser adicionada a la doxorrubicina en dosis de 200 mg/m2 en el día 10 después de la doxorrubicina (Protocolo AC).
Protocolo doxorrubicina/temozolomida
La doxorrubicina es administrada en el día 1 junto con la temozolomida que es administrada en una dosis de 60 a 80 mg/m2 por vía oral cada 24 hrs del día 1 al 5. Este protocolo da resultados similares a otros protocolos de rescate. Si la dosis máxima de doxorrubicina ha sido alcanzada, el protocolo puede ser administrado con actinomicina/temozolomida o mitoxantrona/temozolomida.
Protocolo con Mitoxantrona
La mitoxantrona es administrada en una dosis de 5 a 5.5 mg/m2 cada 21 días. En un estudio con 15 perros con pérdida de remisión, se alcanzó una remisión completa en el 47% con una media de duración de 84 días. Este protocolo puede llegarse a considerar como rescate; sin embargo en mi experiencia recomendó utilizar la mitoxantrona junto con otros fármacos como un protocolo MiCC (mitoxantrona, citarabina y ciclofosfamida).
Tratemiento de linfoma extranodal
La mayoría de los casos de linfomas de presentación solitaria (linfonodos solitarios, masas cutáneas o gastrointestinales), un tratamiento local como cirugía o radioterapia es recomendado; sin embargo, eventualmente se vuelven sistémicos, y aunque se han obtenido curas después de la remoción quirúrgica o radioterapia de estas no son comunes, por lo que en general, se recomienda que a pesar de que la neoplasia pueda ser tratada quirúrgicamente o con radioterapia, se administre un protocolo quimioterapéutico adyuvante al tratamiento primario.
Linfoma gastrointestinal
El tratamiento del linfoma gastrointestinal es generalmente llega a ser mas complicado debido a la presencia de signos gastrointestinales como anorexia, vomito y/o diarrea. Si la afección se encuentra de manera localizada, es recomendable que sea removido quirúrgicamente y posteriormente utilizar quimioterapia. En el caso de presentación difusa, deben ser tratados con quimioterapia sistémica; sin embargo, si existe evidencia de obstrucción o perforación, una cirugía debe de ser realizada. Los protocolos de elección para el linfoma gastrointestinal son los protocolos que contengan doxorrubicina (CHOP o CHOP modificado con la adición de lomustina) o protocolos que contengan lomustina. El pronostico del linfoma alimentario generalmente es mas pobre en comparación a la presentación multicéntrica; generalmente la media de supervivencia de linfoma gastrointestinal en perros es de 4 a 6 meses, aunque algunos casos llegan a presentar periodos largos de supervivencia. Los linfomas localizados que son tratados con cirugía y quimioterapia adyuvante, generalmente tienen mejor pronostico que la presentación difusa. En mi experiencia, el protocolo de elección para linfoma linfoblástico gastrointestinal de células T es utilizar un protocolo de prednisona, lomustina, y vincristina alternando cada 10 a 14 días.
Linfoma del sistema nervioso central
La mayoría de los linfomas del sistema nervioso central se presentan de manera secundaria al linfoma multicéntrico, aunque puede presentarse de forma primaria. En gatos y perros con linfoma del sistema nervioso central, la quimioterapia es la terapia de elección. Los protocolos deben incluir arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo, ya que este fármaco alcanza concentraciones adecuadas en líquido cefalorraquídeo, debiéndose administrar por vía endovenosa por infusión lenta en una dosis de 250 a 300 mg/m2 durante 24 hrs de infusión continua. También se debe incluir lomustina como parte del protocolo de inducción y/o mantenimiento, ya que este fármaco también puede atravesar la barrera hematoencefálica. Otro fármaco que atraviesa la barrera hematoencefálica es la temozolomida.
Linfoma ocular
En el perro, la involucración ocular generalmente es parte de la presentación multicéntrica. Existe una barrera hematocular similar a la barrera hematoencefálica, por lo que no todos los fármacos alcanzan una concentración intraocular adecuada, por lo que se recomienda utilizar protocolos quimioterapéuticos que incluyan al arabinósido de citosina (citarabina) por infusión endovenosa lenta e incluir lomustina como parte del protocolo de inducción y/o mantenimiento.
Linfoma cutáneo
En el caso del linfoma cutáneo primario, la mayoría de los tratamientos deben ser considerados paliativos, pero al aliviar algunos signos clínicos, son de gran ayuda. Por ejemplo los baños regulares con champúes basados en sulfuros hacen sentir al paciente más confortable y mejora su apariencia, aunque no tenga ningún efecto sobre la enfermedad primaria. Las lesiones localizadas deben ser tratadas por medio de cirugía o radioterapia. La lomustina (CCNU) en dosis de 60-70 mg/m2 cada 21 días combinada con vincristina y prednisona es el tratamiento de elección. Un protocolo LOPP también pude ser utilizado. Otros protocolos que pueden ser utilizados en caso de no responder a la lomustina, son MOPP o protocolos que contengan doxorrubicina como UW-19/25 o CHOP. Visita el tema de linfoma cutáneo para revisarlo con mayor detalle.
Protocolos de inducción para el linfoma en perros
Protocolo de la Universidad de Wisconsin (UW-25)
Semana
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Fármaco
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Dosis
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1
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L-asparginasa
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400 UI/kg o 10,000 UI/m2 IM
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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Prednisona
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2 mg/kg PO cada 24 horas por 7 días
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2
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Ciclofosfamida
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200 a 250 mg/m2 IV
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Prednisona
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1.5 mg/kg PO cada 24 horas por 7 días
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3
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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Prednisona
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1 mg/kg PO cada 24 horas por 7 días
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4
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Doxorrubicina**
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30 mg/m2 IV
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6
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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7
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Ciclofosfamida
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200 a 250 mg/m2 IV
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8
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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9
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Doxorrubicina
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30 mg/m2 IV
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11
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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13
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Ciclofosfamida
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200 a 250 mg/m2 IV
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15
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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17
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Doxorrubicina
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30 mg/m2 IV
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19
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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21
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Ciclofosfamida
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200 a 250 mg/m2 IV
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23
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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25
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Doxorrubicina
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30 mg/m2 IV
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Si una remisión completa es alcanzada, el protocolo puede ser descontinuado hasta que aparezca una pérdida de remisión y el protocolo es iniciado nuevamente para la reinducción, o bien la quimioterapia puede ser continuada utilizando un protocolo a base de vincristina-ciclofosfamida-mitoxantrona alterando cada 3 semanas de manera continua como se describe mas adelante (CHOP/Ma)
*Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento
** Doxorrubicina en perros <15 kg, utilizar dosis de 1 mg/kg
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Protocolo de inducción COAP
Semana
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Fármaco
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Dosis
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1
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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Citarabina
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250 a 300 mg/m2 SQ
En gatos 250 mg/m2
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Ciclofosfamida**
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50 mg/m2 PO cada 48 horas por 8 semanas.
En gatos 200 PO mg/m2 cada 3 semanas.
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Prednisona
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40 - 50 mg/m2 PO cada 24 horas por 7 dias, posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas por 8 semanas.
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2
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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3
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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4
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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5
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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6
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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7
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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8
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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En gatos el protocolo se administra por 6 semanas.
*Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento
Si una remisión completa es alcanzada, se debe continuar con el protocolo de mantenimiento LMP/vincristina o LMP.
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Protocolo CHOP/Ma
Fase de inducción:
Semana 1 a 25: UW-25
Fase de mantenimiento:
Semana 28: Vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2 IV)
Semana 31: Ciclofosfamida (200 a 250 mg/m2 IV)
Semana 34: Vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2 IV)
Semana 37: Mitoxantrona* (5.0 mg/m2 IV)
Esta cuarta secuencia es repetida cada 3 semanas hasta la semana 73 (tres ciclos adicionales). Si una remison completa es existente, considerar un protocolo LMP o LP posteriormente.
* Mitoxantrona en perros <15 kg, utilizar dosis de 4.5 mg/m2
Protocolos de mantenimiento:
Protocolo LMP en Perros
Clorambucilo 20 mg/m2 PO cada 15 días.
Metotrexato 2.5 mg/m2 PO dos veces por semana.
Prednisona 20 mg/m2 PO cada 48 horas.
* Intensificación del mantenimiento: LMP + Vincristina (Se administra Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m2 IV cada 14 dias alternando con el clorambucilo)
Protocolos de rescate:
Protocolo DMAC
Actinomicina-D 0.75 mg/m2 IV dia 1.
Citarabina 300 mg/m2 SQ dia 1.
Dexametasona 0.5 a 1 mg/kg SQ o PO días 1 y 8.
Melfalán 20 mg/m2 PO día 8*
*El ciclo es repetido cada 15 días.
**El melfalán es sustituido por Clorambucilo 20 mg/m2 después de 4 a 6 ciclos.
Protocolo CHOP continuo de rescate
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores a 15 kg).
Vincristina 0.7 mg/m2 EV días 7 y 15.
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO día 10.
Prednisona 20 mg/m2 PO cada 48 horas.
Sulfa/trim 15 mg/kg cada 12 hrs PO.
*El ciclo es repetido cada 21 días
Lomustina
Lomustina* 60-70 mg/m2 PO cada 21 días
Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En perros de 10 a 15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m2
*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es de 50 mg/m2 o 1.5 a 2.0 mg/kg
Lomustina/vincristina
Lomustina* 60-70 mg/m2 PO día 1 (se repite cada 21 a 28 días)
Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m2 IV día 10 a 14
Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En perros menores de 15 Kg administrar lomustina en 50 mg/m2
Lomustina/vinblastina
Lomustina* 60-70 mg/m2 PO día 1 (se repite cada 21 a 28 días)
Vinblastina 2 mg/m2 IV día 14
Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En perros de 10 a 15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m2
*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es de 50 mg/m2 o 1.5 a 2.0 mg/kg
Protocolo MOPP
Mecloretamina 3 mg/m2 IV día 1
Vincristina 0.6 a 0.7 mg/m2 IV día 1 y día 7
Procarbazina 50 mg/m2 PO cada 24 hrs días 1 a 14
Prednisona 20 a 30 mg/m2 cada 24 hrs por 14 días
El ciclo se repite en el día 28.
Protocolo LOPP
Lomustina* 50 a 60 mg/m2 IV día 1
Vincristina 0.6 mg/m2 IV día 1 y día 7
Procarbazina 50 mg/m2 PO cada 24 hrs días 1 a 14
Prednisona 20 a 30 mg/m2 cada 24 hrs por 14 días
El ciclo se repite en el día 28
*En perros de 10 a 15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m2
*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es de 50 mg/m2 o 1.5 a 2.0 mg/kg
Doxorrubicina*/temozolomida
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores a 15 kg
Temozolomida 80 mg/m2 PO cada 24 hrs por 5 dias (del dia 1 al 5)
Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*Si la dosis máxima de doxorubicina ha sido alcanzada, la doxorrubicina puede ser sustituida por actinomicina (0.75 mg/m2 IV) o mitoxantrona (5 mg/m2 IV)
