Leucemias en perros y gatos

Leucemias en perros y gatos

  

Las leucemias son neoplasias malignas que se originan a partir de células progenitoras en la médula ósea. Las leucemias en el perro constituyen menos del 10% de las neoplasias hematopoyéticas. En el caso de los gatos las leucemias constituyen un 15% a 35% de las neoplasias hematopoyéticas.  Debido a que las células pueden o no estar presentes en circulación sanguínea en ocasiones se utiliza el término de leucemia aleucémica en los casos donde la proliferación de las células malignas se da en la medula ósea, sin embargo no se observan en la circulación. Las leucemias se clasifican en dos grandes grupos dependiendo del origen celular en leucemias linfoides o leucemias mieloides; y en base al curso clínico de la enfermedad se clasifican en leucemias agudas y crónicas.

Clasificación de las leucemias:

Leucemias Agudas:

Leucemias mieloides agudas: AML-M0 - Leucemia mieloide indiferenciada AML-M1-2 - Leucemia mielocítica aguda AML-M3 – Leucemia progranulocítica aguda AMML; AML-M4 – Leucemia mielomonocítica aguda AMoL; AML-M5 – Leucemia monoblástica/monocítica aguda AML-M6 – Eritroleucemia AML-M7 Leucemia megacarioblástica aguda

Leucemias linfoblásticas agudas: ALL-L1 – Células pequeñas  ALL-L2 – Células intermedias (variable) ALL-L3 – Células grandes; a veces vacuoladas Acute leukemia of large granular lymphocytes (LGL)

Leucemias crónicas:

Leucemias mieloides crónicas: Leucemia mieloide crónica (CML) Leucemia mielomonocítica crónica (CMML)

Leucemias linfocíticas crónicas: Leucemia linfocítica crónica (CLL) Leucemia linfocítica crónica de linfocitos grandes granulados (CLL-LGL)

Las leucemias agudas se caracterizan por la presencia de células inmaduras de estado temprano afectando medula ósea, pudiendo o no estar presentes en circulación. Las leucemias agudas tienen un comportamiento agresivo, que de no ser tratadas, en general los pacientes mueren en un tiempo corto. Las leucemias crónicas se caracterizan por tener un curso clínico indolente y las células se caracterizan por ser precursores tardíos que presentan una buena diferenciación. Las leucemias agudas difícilmente pueden ser reconocidas utilizando tinciones comunes de rutina, por lo que la utilización de tinciones especiales como citoquímica e inmunicitoquímica, así como otros métodos diagnósticos como la citometría de flujo y prueba para detección de clonalidad de receptores de membrana por técnica de reacción de polimerasa (PCR) en cadena (PARR) son de gran utilidad para la clasificación adecuada de las leucemias.

Tinciones citoquímicas

Las tinciones citoquímicas revelan la presencia de de diferentes enzimas en el citoplasma de las células inmaduras ayudando, de gran manera, el establecimiento del origen celular; estas incluyen mieloperoxidasa (MPO), cloracetato esterasa (CAE), alfa-naftil butirato esterasa (ANBE), lipasa (LIP), fosfatasa alcalina leucocítica (FAL) y sudan negro (SN):

Tinción citoquímica	AML	AMOL	AMML	ALL
MPO	+	-	+ /-	-
CAE	+	-	+ /-	-
ANBE	-	+	+ /-	+ /-
LIP	-	+	+ /-	-
FAL	+	-	+ /-	+ /-
SN	+	+	+	-

Inmunocitoquímica

La inmunohistoquímica y citoquímica son técnicas de tinción  que utilizan anticuerpos para identificar específicamente moléculas celulares y extracelulares en las muestras de tejido. La inmunohistoquímica puede ser realizada en muestras de tejido congeladas o en muestras fijadas en formalina y preservadas en bloques de parafina. La inmunocitoquímica es una técnica que conlleva los mismos procedimientos de la inmunohistoquímica sin embargo se hace a partir de muestras citológicas preparadas en laminillas. Las muestras son incubadas con anticuerpos primarios específicos a componentes celulares y posteriormente las muestras, una vez expuestas y unidas al anticuerpo primario, son expuestas a anticuerpos secundarios que son dirigidos contra el anticuerpo primario. Los anticuerpos secundarios se encuentran relacionados con complejos de peroxidasa avidina-biotina. La peroxidasa cataliza una reacción en presencia de colorante precipitándose en el sitio del complejo, siendo visible a la microscopia con una coloración café. Dentro de los marcadores para inmunohistoquímica y citoquímica, se encuentran los marcadores dirigidos para macrófagos y células histiocíticas, que incluyen tripsina alfa-1 o lisosima. Los marcadores linfocíticos CD3 (para linfocitos T) y CD79a (para linfocitos B) son utilizados para la inmunofenotipificación y clasificación al linfoma y leucemias linfoides. Aunque la citoquímica puede ser una herramienta diagnóstica de gran utilidad, esta no siempre es confirmativa, ya que un resultado negativo no excluye completamente a un tipo celular, ya que dificultades técnicas o una pobre diferenciación de la neoplasia pueden ser causa de una tinción negativa. La causa más común causante de un resultado falso negativo es la pérdida de la muestra durante el proceso. La inmunohistoquímica y citoquímica no diferencia tejido neoplásico de no neoplásico, por lo que las muestras siempre deben de ser interpretadas por un patólogo calificado, así como en conjunto, interpretar los hallazgos citopatológicos con la tinción de H y E. En general, los resultados de inmunohistoquímica y citoquímica son más concluyentes cuando un panel de marcadores es realizado en lugar de un solo marcador en específico.

Citometría de flujo

La citometría de flujo es un procedimiento analítico que puede ser utilizado para la evaluación de suspensiones celulares obtenidas a partir de tejido neoplásico o sangre (en el caso de pacientes con leucemias). Las suspensiones celulares son teñidas con fluorocromos específicos y son pasadas por una cámara de citometría de flujo donde son analizadas utilizando un láser. La citometría de flujo es de gran utilidad para la inmunofenotipificación de linfomas y leucemias; así como determinar la diferencia entre leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma y linfocitosis reactiva.

PCR del reacomodamiento del receptor de antígeno (PARR)

La técnica de reacción de polimerasa (PCR) en cadena puede ser utilizada para distinguir linfoma o leucemias de procesos reactivos, utilizando muestras de aspirados, sangre (en el caso de leucemias) o tejido apropiadamente fijado en formalina o sangre. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno clonalmente reacomodado (en la región variable del receptor de membrana de los linfocitos; TCR o BCR); si el resultado indica un antígeno monoclonal, es consistente con la presencia de malignidad como linfoma o leucemia, mientras si el producto es policlonal indica un proceso reactivo. Aproximadamente el 91% de los linfomas pueden ser identificados por esta prueba; además por medio de este método también es posible obtener la inmunofenotipificación de neoplasias linfoides. Se debe recordar que algunos casos de enfermedades infecciosas, como en el caso de ehrlichiosis, pueden causar una expansión monoclonal de linfocitos, dando resultados falsos positivos de una enfermedad linfoproliferativa maligna. El término de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar clonalidad.

Leucemias agudas en perros

En el perro las leucemias mieloides agudas (AML) llegan a ser más comunes que las leucemias linfoides agudas (ALL). Aproximadamente 50% o más de las leucemias agudas son AMLs una vez que son reclasificadas utilizando tinciones citoquímicas o cuando el inmunofenotipo es determinado por medio de otras pruebas diagnosticas y aproximadamente 50% de las AMLs son leucemias mielomonocíticas (AMML).

Los signos clínicos son generalmente inespecíficos  como letargo, anorexia, pérdida de peso, fiebre, claudicación o signos neurológicos inespecíficos. En los hallazgos físicos es frecuente encontrar evidencia de esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía generalizada leve, fiebre, palidez, presencia de petequia y/o equimosis. La mayoría de los perros con leucemia aguda se presentan con signos de enfermedad sistémica. En el hemograma la presencia de células malignas en circulación puede aparecer tanto en AML como en ALL; sin embargo la ausencia de células en circulación es más frecuente en AML. La presencia de otras citopenias, bicitopenia o pancitopenia es detectada en la gran mayoría de los casos de AML y ALL. Las reacciones leucoeritroblásticas son comunes en AML y raras en casos de ALL. En general el conteo total de células inmaduras es mayor en perros con ALL que con AML. En ocasiones es difícil distinguir entre ALL y linfoma con estado clínico V; sin embargo con la utilización de citometría de flujo es ahora posible reconocer entre estas dos enfermedades, utilizando el marcador CD34, siendo positivo en leucemias agudas (ALL o AML) y es negativo en linfoma.  En el aspirado de de medula ósea se encuentra una población monomórfica de células inmaduras y generalmente provee información necesaria para establecer el diagnóstico.

Con tratamiento la mayoría de los pacientes con leucemias agudas no suelen tener tiempos largos de remisión y en especial los pacientes con AML suelen tener un pronóstico pobre incluso con quimioterapia (generalmente 4 a 8 semanas). Los protocolos utilizados en AML son protocolos que contienen citarabina (dosis baja y continua; 10 mg/m² SC cada 12 hrs por 3 semanas y posteriormente en semanas alternas) junto con doxorrubicina o mitoxantrona cada 3 semanas. El pronóstico de ALL es generalmente menos desfavorable que para AML (aproximadamente 50% de los perros con ALL responden al tratamiento por un periodo de 3 a 4 meses y menos del 20% alcanzan más de 6 meses). Los protocolos de elección para ALL son protocolos de inducción L-CHOP (que contengan asparaginasa y doxorrubicina).

Leucemias crónicas en perros

La leucemia linfocítica crónica (CLL) es relativamente común, mientras que la leucemia crónica mieloide (CML) es muy poco común en el perro. Los signos clínicos generalmente son inespecíficos y de curso crónico (meses) e incluyen letargo, pérdida de peso, anorexia, vomito, diarrea, polidipsia/poliuria y linfadenopatía generalizada leve. Muchos de los casos (más del 50%) son diagnosticados incidentalmente durante la evaluación clínica y exámenes de laboratorio de rutina. La anormalidad más común en el hemograma de perros con CLL es la presencia de linfocitosis con morfología normal y un conteo de 8.0 a más de 100.0 x 10⁹/l. La presencia de anemia es encontrada en la mayoría de los casos y de trombocitopenia en aproximadamente la mitad de los casos. En el aspirado de médula ósea generalmente se encuentra un numero incrementado de linfocitos, sin embargo no siempre es diagnóstico, ya que se puede llegar a encontrar un número dentro de valores normales de linfocitos. Aunque la presencia de gamopatía monoclonal es frecuente en humanos, en el perro no se presenta con tanta frecuencia, ya que la mayoría de las CLL en el perro son de origen celular T, mientras en el humano son de origen celular B. Como diagnóstico diferencial debe de ser excluida la posibilidad de otras enfermedades que causan linfocitosis como ehrlichiosis, hipoadrenocorticismo, babesiosis y leishmaniasis; sin embargo, en general, una linfocitosis mayor a 20.0 x 10⁹/l, generalmente indica la presencia de CLL. El diagnóstico de CML requiere de la exclusión de otras causas de neutrofilia. El tratamiento de CLL generalmente está indicado en el caso de que el paciente presente signos clínicos de enfermedad o si el conteo linfocitico es mayor a 50.0 x 10⁹/l. El tratamiento de elección es clorambucilo 20 mg/m² oral cada dos semanas junto con prednisona. Generalmente la linfocitosis y signos clínicos se resuelven después de varias semanas a meses después de haber iniciado el tratamiento. Otra opción es utilizar un protocolo COP (vincristina, Ciclofosfamida y prednisona) como inducción y continuar con un protocolo de mantenimiento con clorambucilo y prednisona. El pronóstico generalmente es de más de 2 a 3 años de supervivencia. En el caso de CML el fármaco de elección es la hidroxiurea (50 mg/kg PO cada 24 hrs por 2 semanas y luego cada 48 hrs) y el pronóstico es variable de 4 a 15 meses.

Leucemias agudas en gatos

Aproximadamente más del 50% de las leucemias agudas en el gato son mieloides (AML) y muchos patólogos clínicos  prefieren el nombre de desordenes mieloproliferativos (MPD) sobre AML. El virus de la leucemia viral felina (FeLV) esta comúnmente involucrado, así como probablemente también lo esté el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV); por este motivo los gatos, con sospecha o confirmación de que tengan leucemia aguda, deben de ser evaluados para FeLV y FIV.  Los signos clínicos son generalmente inespecíficos  como letargo, anorexia, pérdida de peso y fiebre. En los hallazgos físicos frecuentemente se encuentra evidencia de esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía, fiebre y palidez. La mayoría de los gatos con leucemia aguda se presentan con signos de enfermedad sistémica, citopenias y evidencia de malignas circulantes. Para establecer el diagnostico, es recomendado realizar una citometría de flujo.

Los gatos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) que reciben tratamiento, generalmente tienen mejor pronóstico que los gatos con leucemia mieloide aguda (AML). El pronóstico de sobrevivencia en gatos con ALL y que reciben quimioterapia es de 2 a 6 meses; mientras que los gatos que padecen de AML y que reciben tratamiento tienen una media del tiempo de supervivencia de <1 a 2 meses. El tratamiento de elección para ALL es el uso de quimioterapia combinada que contenga L-asparaginasa y doxorrubicina (L-CHOP) mientras que el tratamiento de elección para AML es dosis bajas de citarabina junto con antibióticos antitumorales como doxorrubicina o mitoxantrona y agentes alquilantes como Ciclofosfamida.

Leucemias crónicas en gatos

Generalmente los pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) son diagnosticaos de manera incidental durante exámenes de rutina, aunque algunos gatos son presentados por signos clínicos inespecíficos como letargo, anorexia y pérdida de peso. Los hallazgos en el laboratorio incluye la presencia de linfocitosis compuesta por linfocitos bien diferenciados de aspecto maduro tanto en circulación como en la médula ósea. En general los gatos con CLL responden al tratamiento con clorambucilo y prednisona y el tiempo de sobrevivencia generalmente es mayor a 1 año (1 a 2 años) con una buena calidad de  vida. En gatos, la leucemia mielocítica crónica (CML) es muy poco frecuente y se requiere de la exclusión de otras causas de neutrofilia para realmente establecer el diagnóstico. En el caso de que el diagnóstico sea confirmado, el tratamiento de elección es la utilización de hidroxiurea.

Mieloma múltiple y neoplasias de células plasmáticas

Mieloma múltiple y neoplasias de células plasmáticas

Generalidades

Este grupo de neoplasias se originan a partir de la línea celular de linfocitos B con diferenciación en células plasmáticas. En general, estas neoplasias se clasifican en neoplasias de células plasmáticas extramedulares (plasmacitomas solitarios) y mieloma múltiple. El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas originada en la medula ósea y que se disemina de manera sistémica. En ocasiones se puede presentar un plasmacitoma óseo solitario, sin embargo estos eventualmente, de no ser tratados, progresan hasta desarrollar un mieloma múltiple diseminado. La afección en medula ósea puede ser localizada o de manera difusa, pudiendo causar zonas localizadas de lisis ósea.  El mieloma múltiple abarca aproximadamente un 2% de las neoplasias hematopoyéticas en el perro y generalmente se presenta en pacientes de edad media-avanzada (>8 años). El mieloma múltiple también se presenta en gatos, generalmente de edad avanzada (>10 años). Las lesiones líticas también pueden presentarse en gatos, sin embargo estas no son tan frecuentes como en el perro y en mi experiencia es más frecuente encontrar esplenomegalia que lesiones óseas. En gatos no se ha asociado la relación del desarrollo de neoplasias de células plasmáticas con leucemia viral felina (FeLV) o con inmunodeficiencia viral felina (FIV).

Debido a que el mieloma múltiple es originado a partir de la expansión monoclonal de células plasmáticas, generalmente se detecta la presencia en exceso de un solo tipo de inmunoglobulina (hiperglobulinemia monoclonal) o alguno de sus componentes. Esta es causada por la sobreproducción incontrolada de inmunoglobulina por parte de las células neoplásicas. En perros, es más común encontrar hiperglobulinemia tipo IgG o IgA, mientras en gatos es más común encontrar gamopatías tipo IgG. En algunos casos la gamopatía es de tipo IgM y el término macroglobulinemia puede ser utilizado (macroglobulinemia de Waldenstrom). Es posible encontrar casos que presenten gamopatías biclonales, y en raras ocasiones, se pueden encontrar mielomas múltiples no secretorios, por lo que la ausencia de una gamopatía monoclonal no necesariamente excluye por completo un posible diagnóstico de mieloma múltiple. También es importante recordar que en ciertos casos la sobreproducción de inmunoglobulinas llega a ser controlada y suprimida por el mismo organismo, por lo que en algunos casos, es posible encontrar una  gamopatía monoclonal dentro de los valores normales de los niveles de globulina total. La producción anormal de inmunoglobulina puede llegar a darse de manera incompleta, con la formación de cadenas ligeras de la inmunoglobulina que son excretadas en la orina (proteínas de Bence Jones) y que no son detectadas en el examen general de orina de rutina.

Signos clínicos

Los signos clínicos generalmente están asociados con el resultado de la presencia de niveles aumentados de inmunoglobulinas circulantes, con la infiltración de células malignas en distintos órganos o por su infiltración en médula ósea y/o hueso.  La presencia de inmunoglobulinas anormales en exceso, especialmente si se trata de IgA e IgM, forman polímeros circulantes de alto peso molecular, causando hiperviscosidad sanguínea. La hiperviscosidad causa generalmente hemorragia debida a la combinación de varios factores: la presencia anormal incrementada de inmunoglobulinas interfiere con la coagulación inhibiendo la agregación plaquetaria y la liberación de factores plaquetarios generando una polimerización pobre de fibrina; la hemorragia, también se ve agravada debido a la presencia de trombocitopenia causada por la infiltración, en muchos de los casos, de las células malignas en médula ósea. Los casos que presentan hemorragia pueden tener evidencia de petequias, equimosis, epistaxis, melena y/o hematuria. En perros, es común encontrar tiempos prolongados de protrombina y tromboplastina. Debido a la hiperviscosidad y sus complicaciones, también se llega a encontrar signos clinicos del sistema nervioso central como cambios de comportamiento, síndrome vestibular central y convulsiones; así como daño ocular como dilatación y tortuosidad de vasos retinales, hipema,  desprendimiento retinal y ceguera. Los daños causados por la hiperviscosidad en el sistema nervioso central y retina están relacionados con las anormalidades en el sistema de coagulación, daño a capilares e hypooxigenación. Algunos pacientes pueden desarrollar enfermedad renal (se ha publicado en hasta un tercio de los pacientes) principalmente como resultado de la proteinuria de Bence Jones, infiltración de las células neoplásicas y perfusión disminuida causada por la hyperviscosidad y presencia de hipercalcemia, entre otras causas. Las cadenas ligeras, al tener un bajo peso molecular, son filtradas a través  del glomérulo causando una precipitación de proteínas con un consecuente daño glomerular y obstrucción de los túbulos renales por la formación de formación de cilindros de proteína. La hipercalcemia se presenta en menos del 20% de los casos en perros y con menor frecuencia en gatos. Esta es causada por la producción, por parte de las células neoplásicas, de citoquinas activadores de osteoclastos (linfotoxina, factor de necrosis tumoral alfa e interleucinas 1, 3 y 6) que estimulan la resorción ósea, liberación de calcio y disminución de la formación de hueso por la inhibición osteoblástica. Las células plasmáticas malignas también pueden producir hipercalcemia paraneoplásica de malignidad por la producción del péptido relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP). Es importante recordar que la hiperglobulinemia causa la unión del calcio a esta, por lo que la medición de calcio ionizado, y no de calcio total, es necesaria para confirmar la evidencia de hipercalcemia en pacientes con mieloma múltiple. Debido a la infiltración de las células neoplásicas en medula ósea, es común encontrar citopenias como trombocitopenia, leucopenia y anemia normocítica normocrómica (que también puede ser causada por enfermedad crónica, hemorragia y destrucción incrementada de eritrocitos). Aproximadamente 50% a 70 % de los casos en perros presentan anemia no regenerativa. En el caso de presentar neutropenia, los pacientes están predispuestos a padecer infecciones secundarias; aunque estas también pueden presentarse, a pesar de haber una cuenta normal de neutrófilos, debido a la supresión de producción de inmunoglobulinas normales. Debido a la hiperviscosidad, algunos casos también pueden desarrollar cardiomiopatías.

Los signos clínicos son variables dependiendo de las patologías asociadas con la enfermedad. De existir trombocitopenia y desordenes de la coagulación, se puede encontrar presencia de petequias, equimosis, epistaxis, sangrado gingival, hipema o signos neurológicos. La presencia de lesiones óseas puede causar claudicación, dolor, fracturas patológicas y mielopatías por infiltración vertebral. La presencia de esplenomegalia es común en gatos y en algunos perros por la infiltración de células neoplásicas.

Diagnóstico

El diagnóstico de mieloma múltiple generalmente requiere de la demostración de dos o más de los siguientes criterios: infiltración de células plasmáticas malignas (plasmacitosis) en medula ósea, la presencia de lesiones osteolíticas, la demostración de una gamopatía monoclonal en suero u orina, proteinuria de Bence Jones y presencia de infiltración de células plasmáticas malignas (atípicas) en bazo y/o hígado. El porcentaje normal de células plasmáticas en medula ósea es generalmente menor al 5%, por lo que encontrar una infiltración de células plasmáticas mayor a 10 a 20% o encontrar células plasmáticas con características atípicas, generalmente es indicativo del diagnostico de mieloma múltiple. En ocasiones el porcentaje puede ser menor (5 a 10%), por lo que la atipia celular es importante para considerar el diagnóstico. No siempre existe evidencia de lesiones osteolíticas, en perros aproximadamente 50% de los casos las presentan, y en gatos, aunque no está bien determinado, probablemente sea menos frecuente que en perros. Debido a esto, la presencia de  plasmacitosis en medula ósea en conjunto con una gamopatía monoclonal progresiva es indicativa del diagnóstico. En muchos casos, especialmente en los gatos, la demostración de infiltrado de células plasmáticas con características atípicas (células neoplásicas) en bazo o en otros órganos como hígado o nódulos linfáticos, en conjunto con una gamopatía monoclonal es generalmente suficiente para determinar el diagnóstico.

En todos los casos,  se debe de realizar un hemograma, bioquímica sanguínea y examen general de orina. También es recomendado realizar un cultivo de orina, ya que la mayoría de los pacientes se encuentran inmunológicamente comprometidos. Es necesario realizar una electroforesis sérica para la demostración de una gamopatía monoclonal y de ser posible una inmunoelectroforesis para determinar el tipo de inmunoglobulina implicada.  Para la detección de proteínas de Bence Jones es necesario realizar una precipitación por calor y electroforesis.

Las radiografías torácicas y abdominales son recomendadas para la localización de lesiones líticas en los huesos presentes en estas áreas, así como la detección de organomegalia. También es recomendado realizar radiografías de los sitios específicos donde previamente se ha detectado presencia de dolor. Una tomografía computarizada o resonancia magnética puede ser de ayuda en la identificación de lesiones; mientras que una scintigrafía nuclear generalmente no es recomendada debido a que al existir una disfunción osteoblástica, la captación del tecnecio-99 es inadecuada. Un ultrasonido abdominal con aspirado de bazo y de otros órganos que presenten evidencia de infiltración es recomendado para la demostración de la presencia de células plasmáticas atípicas en estos órganos.

Tratamiento

El tratamiento consiste en controlar a la neoplasia, así como tratar los problemas secundarios relacionados a esta. En la mayoría de los casos, en caso de ser necesario, se deben administrar fluidos intravenosos para corregir la hipovolemia, deshidratación, corrección de problemas vasculares, azotemia e hipercalcemia. El tipo de fluido de elección para ayudar en corregir la hipercalcemia es solución salina 0.9%; la corrección de la hipercalcemia además consiste en tratar y controlar a la neoplasia, administración de prednisona y de ser necesaria la administración de bifosfonatos endovenosos como el pamidronato. El uso del pamidronato también puede ser de gran utilidad en el control de lesiones osteolíticas, ya que al inhibir la activación osteoclástica, se detiene la resorción ósea, controla el dolor y permite la formación ósea osteoblástica. Es importante corregir o controlar la posible disfunción renal y azotemia antes de administrar este medicamento. La dosis recomendada es de 1 a 2 mg/kg endovenoso en infusión lenta durante 2 hrs. Si existieran lesiones óseas, es importante el manejo de dolor con gabapentina, tramadol, u otros analgésicos opioides. Debido a que el tratamiento generalmente incluye el uso de prednisona, no se deben utilizar anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs). La radioterapia paliativa puede ser de gran ayuda en controlar el dolor, así como para el tratamiento local de la neoplasia, ya que las células plasmáticas son altamente radiosensibles. La radioterapia es de gran utilidad cuando las lesiones causen dolor, presenten una gran involucramiento de tejido blando, presenten compresión del cordón medular o en el caso de fracturas patológicas una vez que hayan sido estabilizadas quirúrgicamente. De coexistir una infección secundaria (cistitis, pioderma, etc.), es necesaria la administración de antibióticos. En el caso de presentar hemorragia severa, la transfusión de sangre y/o sus componentes es necesaria y si se presentara una hiperviscosidad severa pude llegar a ser necesario realizar plasmaferesis.

El tratamiento sistémico específico del mieloma múltiple, consiste en la administración de quimioterapia. Los protocolos quimioterapéuticos de elección son los que contiienen melfalán y prednisona. Hay varios protocolos descritos para el uso del melfalán. El protocolo que yo utilizo es la administración de melfalán en forma pulsátil de una dosis de 6 a 8 mg/m² cada 24 hrs por 5 días, y el ciclo es repetido cada 21 días en conjunto con prednisona. En mi experiencia, este protocolo es mejor tolerado a largo plazo en cuanto a mielosupresion (neutropenia y trombocitopenia), en comparación a otros protocolos en donde el melfalán se utiliza cada 24 o cada 48 hrs. Aun así, el efecto adverso secundario de mayor importancia a largo plazo (generalmente cuando este ha sido administrado por más de uno a uno y medio años) es una mielosupresión acumulativa, sobre todo causando trombocitopenia, que en ocasiones llega a ser irreversible (o reversible después de varias semanas a meses de haber suspendido el fármaco). Por esta razón, es importante realizar un hemograma cada 21 días antes de la administración del melfalán, para monitorear las plaquetas y si una disminución paulatina del conteo plaquetario es detectada, el fármaco debe de ser descontinuado por algún tiempo para permitir la recuperación de estas, periodo durante el cual, otros agentes alquilantes pueden ser utilizados como la ciclofosfamida (preferentemente) o clorambucilo, una vez recuperada la trombocitopenia y si aun existe una remisión, la reiniciación de melfalán puede ser intentada a una dosis reducida o cada 28 días o bien, contiunar con ciclofosfamida o clorambucilo si la enfermedad se encuentra en rememisión y los fármacos son bien tolerados. Para la inducción, en el caso de que el paciente no se encuentre estable, recomiendo iniciar tratamiento con ciclofosfamida intravenosa en una dosis única de 200 mg/m², y una vez estabilizado el paciente, posteriormente iniciar con la terapia oral de melfalán. La ciclofosfamida generalmente es altamente efectiva para la inducción del mieloma múltiple y también puede ser utilizada para la reinducción o como parte de un protocolo de rescate o reinducción. Como protocolo de reinducción, generalmente utilizo a la ciclofosfamida como único agente (junto con prednisona) o el protocolo VACD, que contiene doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida y dexametasona. Otros protocolos de rescate o reinducción que pueden ser condsiderados, son protocolos con lomustina (CCNU) o clorambucilo. En gatos el melfalán causa mayor mielosupresión, y en mi experiencia, la ciclofosfamida y el clorambucilo son generalmente efectivos en esta especie siendo, en mi opinión los fármacos de elección. El protocolo que utilizo es ciclofosfamide 200 mg/m² cada 21 días o clorambucilo oral en una dosis de 20 mg/m² cada 14 días, junto con prednisona. Como inducción o como protocolo de reinducción utilizo ciclofosfamida (200 mg/m²) como única dosis. Como terapia de reinducción la ciclofosfamida puede ser administrada (si el paciente había sido tratado con clorambucilo) junto con prednisona. Otros protocolos de reinducción en el gato incluyen melfalán (10 a 15 mg/m² cada 14 días), VACD, y lomustina (CCNU). Existe poca información en medicina veterinaria sobre el uso de medicamentos como el bortezomib (inhibidor del proteosoma), que es utilizado como agente de rescate en humanos, y sobre el uso de inhibidores de las proteínas tirosina quinasa (TK) como el toceranib y el masitinib para uso veterinario; sin embargo, es posible que en un futuro este tipo de medicamentos pudieran ser incluidos como parte del tratamiento del mieloma múltiple en perros y gatos.

Pronóstico

En perros, más del 90% responden a la terapia con protocolo con melfalán, y más del 50% alcanzan una remisión completa. Una mejoría de los signos clínicos es esperada durante las primeras 3 a 4 semanas de tratamiento y una resolución en la hiperglobulinemia es esperada en 4 a 8 semanas después de haber sido iniciado el tratamiento. Una mejoría radiográfica de las lesiones óseas es esperada en larededor de 8 semanas o incluso mas de tratamiento. La mediana de supervivencia de perros con mieloma múltiple es aproximadamente de  1.5 años. Los pronósticos desfavorables incluyen hipercalcemia, insuficiencia renal, proteinuria de Bence Jones y lesiones osteolíticas extensas o en sitios de gravedad. En gatos el pronóstico no ha sido completamente establecido, sin embargo en mi experiencia, si la neoplasia no se presenta de manera agresiva y no presenta múltiples complicaciones, la supervivencia generalmente es mayor de 1 año.

Plasmacitomas solitarios extramedulares

Los plasmacitomas solitarios extramedulares se originan en tejidos blandos.  En ocasiones los plasmacitomas pueden aparecer en forma solitaria en hueso, sin embargo como antes fue mencionado, los plasmacitomas que se presentan en hueso de manera solitaria eventualmente, de no ser tratados, progresan hasta desarrollar un mieloma múltiple diseminado. La localización mas común de los plasmacitomas solitarios extramedulares de tejidos blandos son la piel (>85% de los casos), mucosa oral y bordes mucocutáneos, y mucosa colorectal. Con menor frecuencia, llegan a presentarse en esófago, estómago, intestino, bazo, hígado, genitales, útero, conjuntiva, globo ocular, cavidad nasal, laringe, tráquea y localización intracraneal. Los sitios cutáneos mas comunes son las extremidades, cabeza y orejas. Generalmente afecta perros de edad avanzada (>9 años). El plasmacitoma solitario extramedular cutáneo, de cavidad oral y colorrectal generalmente presentan un comportamiento benigno y la mayoría no reinciden después de la remoción quirúrgica completa. De manera ocasional, pueden llegar a presentar metástasis a nódulos linfáticos regionales, esto llega a ser mas frecuente en plasmacitomas localizados en esófago, estómago e intestino. También, de manera ocasional, la presentación puede darse de forma múltiple generalmente siendo parte de una presentación sistémica de mieloma múltiple. La mayoría de los plasmacitomas cutáneos aparecen como nódulos solitarios, elevados, homogéneos, de color rosado o grisáceo de 1 a 2 cm de diámetro (aunque pueden ser de mayor tamaño). Los plasmacitomas colorrectales generalmente causan hematoquezia, tenesmo y/o prolapso rectal. El diagnóstico de plasmacitomas solitarios puede ser establecido con citología, sin embargo en casos de neoplasias pobremente diferenciadas, la biopsia para histopatología e inminohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico. Los marcadores utilizados en inmunohistoquímica incluyen cadena ligera y pesada de inmonoglobulina (Ig), MUM-1/IRF4 y tioflavina T. También se puede utilizar la técnica de PARR, una técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR), que puede ser utilizada para confirmar el diagnóstico de plasmacitoma. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno clonalmente reordenado (en la región variable del receptor de membrana de los linfocitos). El término de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar clonalidad. En general, es recomendado excluir la posibilidad de presentación sistémica antes de decidir el tipo de tratamiento, sobre todo en caso de plasmacitomas solitarios localizados en otros sitios que la piel, mucosa oral o colorrectal, y deben incluirse hemograma, química sanguínea, radiografías y considerar, de ser indicado, una electroforesis sérica. El pronóstico de plasamacitomas solitarios extramedulares localizados en piel, mucosa oral o colorrectal es excelente después de la remoción completa de la lesión. La utilización de quimioterapia adyuvante, con melfalán y prednisona, está indicada en casos de remoción incompleta o presencia de metástasis. La radioterapia puede ser de gran utilidad en casos donde la cirugía no sea posible, sobre todo en casos de plasmacitomas solitarios de hueso, para el control local del dolor y del tumor, aunque en estos casos, la utilización de quimioterapia generalmente está indicada. Los plasmaciomas plasmablásticos o blásticos polifórmicos se consideran en general mas agresivos, por lo que en estos casos, la quimioterapia adyuvante debe ser considerada.

Protocolos para el mieloma múltiple en perros:

Protocolo melfalán /prednisona

Melfalán 6 a 8 mg/m² PO cada 24 hrs por 5 días; el tratamiento se repite cada 21 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolos de reinduccion:

Protocolo con ciclofosfamida

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO cada 3 semanas

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolo VACD

Doxorrubicina 30 mg/m² IV día 1. (en perros <15 kg, la dosis es de 1 mg/kg)

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO o IV día 8.

Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m² IV día 15

Dexametasona 0.5 a 1 mg/kg PO, SQ o IV días 1, 8 y 15.

Protocolo con lomustina

Lomustina 60 a 70 mg/m² PO cada 21 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolo con clorambucilo

Clorambucilo 20 a 30 mg/m² PO cada 14 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolos para el tratamiento de mieloma múltiple en gatos:

Protocolo con ciclofosfamida

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO cada 21 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolo con clorambucilo

Clorambucilo 20 mg/m² PO cada 14 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolos de reinducción en el gato:

Protocolo con ciclofosfamida

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO cada 21 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolo con melfalan

Melfalan 10 a 15 mg/m² PO cada 14 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.

Protocolo VACD

Doxorrubicina 1 mg/kg IV día 1.

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO o IV día 8.

Vincristina 0.5 mg/m² IV día 15

Dexametasona 1 mg/kg PO, SQ o IV días 1, 8 y 15.

Protocolo con lomustina

Lomustina 50 mg/m² PO cada 21 días.

Prednisona 40 mg/m² PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por 20 mg/m² PO cada 48 hrs.