Mieloma múltiple y neoplasias de células plasmáticas
Generalidades
Este grupo de neoplasias se originan a partir de la línea celular de
linfocitos B con diferenciación en células plasmáticas. En general, estas
neoplasias se clasifican en neoplasias de células plasmáticas extramedulares
(plasmacitomas solitarios) y mieloma múltiple. El mieloma múltiple es una
neoplasia de células plasmáticas originada en la medula ósea y que se disemina
de manera sistémica. En ocasiones se puede presentar un plasmacitoma óseo
solitario, sin embargo estos eventualmente, de no ser tratados, progresan hasta
desarrollar un mieloma múltiple diseminado. La afección en medula ósea puede
ser localizada o de manera difusa, pudiendo causar zonas localizadas de lisis
ósea. El mieloma múltiple abarca
aproximadamente un 2% de las neoplasias hematopoyéticas en el perro y
generalmente se presenta en pacientes de edad media-avanzada (>8 años). El
mieloma múltiple también se presenta en gatos, generalmente de edad avanzada
(>10 años). Las lesiones líticas también pueden presentarse en gatos, sin
embargo estas no son tan frecuentes como en el perro y en mi experiencia es más
frecuente encontrar esplenomegalia que lesiones óseas. En gatos no se ha
asociado la relación del desarrollo de neoplasias de células plasmáticas con
leucemia viral felina (FeLV) o con inmunodeficiencia viral felina (FIV).
Debido a que el mieloma múltiple es originado a partir
de la expansión monoclonal de células plasmáticas, generalmente se detecta la
presencia en exceso de un solo tipo de inmunoglobulina (hiperglobulinemia
monoclonal) o alguno de sus componentes. Esta es causada por la sobreproducción
incontrolada de inmunoglobulina por parte de las células neoplásicas. En
perros, es más común encontrar hiperglobulinemia tipo IgG o IgA, mientras en
gatos es más común encontrar gamopatías tipo IgG. En algunos casos la gamopatía
es de tipo IgM y el término macroglobulinemia puede ser utilizado
(macroglobulinemia de Waldenstrom). Es posible encontrar casos que presenten
gamopatías biclonales, y en raras ocasiones, se pueden encontrar mielomas
múltiples no secretorios, por lo que la ausencia de una gamopatía monoclonal no
necesariamente excluye por completo un posible diagnóstico de mieloma múltiple.
También es importante recordar que en ciertos casos la sobreproducción de
inmunoglobulinas llega a ser controlada y suprimida por el mismo organismo, por
lo que en algunos casos, es posible encontrar una gamopatía monoclonal dentro de los valores
normales de los niveles de globulina total. La producción anormal de
inmunoglobulina puede llegar a darse de manera incompleta, con la formación de
cadenas ligeras de la inmunoglobulina que son excretadas en la orina (proteínas
de Bence Jones) y que no son detectadas en el examen general de orina de
rutina.
Signos clínicos
Los signos clínicos generalmente están asociados con el resultado de la
presencia de niveles aumentados de inmunoglobulinas circulantes, con la
infiltración de células malignas en distintos órganos o por su infiltración en
médula ósea y/o hueso. La presencia de
inmunoglobulinas anormales en exceso, especialmente si se trata de IgA e IgM,
forman polímeros circulantes de alto peso molecular, causando hiperviscosidad
sanguínea. La hiperviscosidad causa generalmente hemorragia debida a la
combinación de varios factores: la presencia anormal incrementada de
inmunoglobulinas interfiere con la coagulación inhibiendo la agregación
plaquetaria y la liberación de factores plaquetarios generando una
polimerización pobre de fibrina; la hemorragia, también se ve agravada debido a
la presencia de trombocitopenia causada por la infiltración, en muchos de los
casos, de las células malignas en médula ósea. Los casos que presentan
hemorragia pueden tener evidencia de petequias, equimosis, epistaxis, melena
y/o hematuria. En perros, es común encontrar tiempos prolongados de protrombina
y tromboplastina. Debido a la hiperviscosidad y sus complicaciones, también se
llega a encontrar signos clinicos del sistema nervioso central como cambios de
comportamiento, síndrome vestibular central y convulsiones; así como daño
ocular como dilatación y tortuosidad de vasos retinales, hipema, desprendimiento retinal y ceguera. Los daños
causados por la hiperviscosidad en el sistema nervioso central y retina están
relacionados con las anormalidades en el sistema de coagulación, daño a capilares
e hypooxigenación. Algunos pacientes pueden desarrollar enfermedad renal (se ha
publicado en hasta un tercio de los pacientes) principalmente como resultado de
la proteinuria de Bence Jones, infiltración de las células neoplásicas y
perfusión disminuida causada por la hyperviscosidad y presencia de
hipercalcemia, entre otras causas. Las cadenas ligeras, al tener un bajo peso
molecular, son filtradas a través del
glomérulo causando una precipitación de proteínas con un consecuente daño
glomerular y obstrucción de los túbulos renales por la formación de formación
de cilindros de proteína. La hipercalcemia se presenta en menos del 20% de los
casos en perros y con menor frecuencia en gatos. Esta es causada por la producción, por parte de las células neoplásicas,
de citoquinas activadores de osteoclastos (linfotoxina, factor de necrosis
tumoral alfa e interleucinas 1, 3 y 6) que estimulan la resorción ósea,
liberación de calcio y disminución de la formación de hueso por la inhibición
osteoblástica. Las células plasmáticas malignas también pueden producir
hipercalcemia paraneoplásica de malignidad por la producción del péptido
relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP). Es importante recordar que la
hiperglobulinemia causa la unión del calcio a esta, por lo que la medición de
calcio ionizado, y no de calcio total, es necesaria para confirmar la evidencia
de hipercalcemia en pacientes con mieloma múltiple. Debido a la infiltración de
las células neoplásicas en medula ósea, es común encontrar citopenias como
trombocitopenia, leucopenia y anemia normocítica normocrómica (que también
puede ser causada por enfermedad crónica, hemorragia y destrucción incrementada
de eritrocitos). Aproximadamente 50% a 70 % de los casos en perros presentan
anemia no regenerativa. En el caso de presentar neutropenia, los pacientes
están predispuestos a padecer infecciones secundarias; aunque estas también
pueden presentarse, a pesar de haber una cuenta normal de neutrófilos, debido a
la supresión de producción de inmunoglobulinas normales. Debido a la
hiperviscosidad, algunos casos también pueden desarrollar cardiomiopatías.
Los signos clínicos son variables dependiendo de las
patologías asociadas con la enfermedad. De existir trombocitopenia y desordenes
de la coagulación, se puede encontrar presencia de petequias, equimosis,
epistaxis, sangrado gingival, hipema o signos neurológicos. La presencia de
lesiones óseas puede causar claudicación, dolor, fracturas patológicas y
mielopatías por infiltración vertebral. La presencia de esplenomegalia es común
en gatos y en algunos perros por la infiltración de células neoplásicas.
Diagnóstico
El diagnóstico de mieloma múltiple generalmente requiere de la
demostración de dos o más de los siguientes criterios: infiltración de células
plasmáticas malignas (plasmacitosis) en medula ósea, la presencia de lesiones
osteolíticas, la demostración de una gamopatía monoclonal en suero u orina,
proteinuria de Bence Jones y presencia de infiltración de células plasmáticas malignas
(atípicas) en bazo y/o hígado. El porcentaje normal de células plasmáticas en
medula ósea es generalmente menor al 5%, por lo que encontrar una infiltración
de células plasmáticas mayor a 10 a 20% o encontrar células plasmáticas con
características atípicas, generalmente es indicativo del diagnostico de mieloma
múltiple. En ocasiones el porcentaje puede ser menor (5 a 10%), por lo que la
atipia celular es importante para considerar el diagnóstico. No siempre existe
evidencia de lesiones osteolíticas, en perros aproximadamente 50% de los casos
las presentan, y en gatos, aunque no está bien determinado, probablemente sea
menos frecuente que en perros. Debido a esto, la presencia de plasmacitosis en medula ósea en conjunto con
una gamopatía monoclonal progresiva es indicativa del diagnóstico. En muchos
casos, especialmente en los gatos, la demostración de infiltrado de células
plasmáticas con características atípicas (células neoplásicas) en bazo o en
otros órganos como hígado o nódulos linfáticos, en conjunto con una gamopatía
monoclonal es generalmente suficiente para determinar el diagnóstico.
En todos los casos,
se debe de realizar un hemograma, bioquímica sanguínea y examen general
de orina. También es recomendado realizar un cultivo de orina, ya que la
mayoría de los pacientes se encuentran inmunológicamente comprometidos. Es
necesario realizar una electroforesis sérica para la demostración de una
gamopatía monoclonal y de ser posible una inmunoelectroforesis para determinar
el tipo de inmunoglobulina implicada.
Para la detección de proteínas de Bence Jones es necesario realizar una
precipitación por calor y electroforesis.
Las radiografías torácicas y abdominales son
recomendadas para la localización de lesiones líticas en los huesos presentes
en estas áreas, así como la detección de organomegalia. También es recomendado
realizar radiografías de los sitios específicos donde previamente se ha
detectado presencia de dolor. Una tomografía computarizada o resonancia
magnética puede ser de ayuda en la identificación de lesiones; mientras que una
scintigrafía nuclear generalmente no es recomendada debido a que al existir una
disfunción osteoblástica, la captación del tecnecio-99 es inadecuada. Un
ultrasonido abdominal con aspirado de bazo y de otros órganos que presenten
evidencia de infiltración es recomendado para la demostración de la presencia
de células plasmáticas atípicas en estos órganos.
Tratamiento
El tratamiento consiste en controlar a la neoplasia, así como tratar los
problemas secundarios relacionados a esta. En la mayoría de los casos, en caso
de ser necesario, se deben administrar fluidos intravenosos para corregir la
hipovolemia, deshidratación, corrección de problemas vasculares, azotemia e
hipercalcemia. El tipo de fluido de elección para ayudar en corregir la
hipercalcemia es solución salina 0.9%; la corrección de la hipercalcemia además
consiste en tratar y controlar a la neoplasia, administración de prednisona y
de ser necesaria la administración de bifosfonatos endovenosos como el
pamidronato. El uso del pamidronato también puede ser de gran utilidad en el
control de lesiones osteolíticas, ya que al inhibir la activación
osteoclástica, se detiene la resorción ósea, controla el dolor y permite la
formación ósea osteoblástica. Es importante corregir o controlar la posible
disfunción renal y azotemia antes de administrar este medicamento. La dosis
recomendada es de 1 a 2 mg/kg endovenoso en infusión lenta durante 2 hrs. Si
existieran lesiones óseas, es importante el manejo de dolor con gabapentina, tramadol,
u otros analgésicos opioides. Debido a que el tratamiento generalmente incluye
el uso de prednisona, no se deben utilizar anti-inflamatorios no esteroidales
(AINEs). La radioterapia paliativa puede ser de gran ayuda en controlar el
dolor, así como para el tratamiento local de la neoplasia, ya que las células
plasmáticas son altamente radiosensibles. La radioterapia es de gran utilidad
cuando las lesiones causen dolor, presenten una gran involucramiento de tejido
blando, presenten compresión del cordón medular o en el caso de fracturas
patológicas una vez que hayan sido estabilizadas quirúrgicamente. De coexistir
una infección secundaria (cistitis, pioderma, etc.), es necesaria la
administración de antibióticos. En el caso de presentar hemorragia severa, la
transfusión de sangre y/o sus componentes es necesaria y si se presentara una
hiperviscosidad severa pude llegar a ser necesario realizar plasmaferesis.
El tratamiento sistémico específico del mieloma
múltiple, consiste en la administración de quimioterapia. Los protocolos
quimioterapéuticos de elección son los que contiienen melfalán y prednisona.
Hay varios protocolos descritos para el uso del melfalán. El protocolo que yo
utilizo es la administración de melfalán en forma pulsátil de una dosis de 6 a
8 mg/m2 cada 24 hrs por 5 días, y el ciclo es repetido cada 21 días
en conjunto con prednisona. En mi experiencia, este protocolo es mejor tolerado
a largo plazo en cuanto a mielosupresion (neutropenia y trombocitopenia), en
comparación a otros protocolos en donde el melfalán se utiliza cada 24 o cada
48 hrs. Aun así, el efecto adverso secundario de mayor importancia a largo
plazo (generalmente cuando este ha sido administrado por más de uno a uno y
medio años) es una mielosupresión acumulativa, sobre todo causando
trombocitopenia, que en ocasiones llega a ser irreversible (o reversible
después de varias semanas a meses de haber suspendido el fármaco). Por esta
razón, es importante realizar un hemograma cada 21 días antes de la
administración del melfalán, para monitorear las plaquetas y si una disminución
paulatina del conteo plaquetario es detectada, el fármaco debe de ser
descontinuado por algún tiempo para permitir la recuperación de estas, periodo
durante el cual, otros agentes alquilantes pueden ser utilizados como la
ciclofosfamida (preferentemente) o clorambucilo, una vez recuperada la
trombocitopenia y si aun existe una remisión, la reiniciación de melfalán puede
ser intentada a una dosis reducida o cada 28 días o bien, contiunar con
ciclofosfamida o clorambucilo si la enfermedad se encuentra en rememisión y los
fármacos son bien tolerados. Para la inducción, en el caso de que el paciente
no se encuentre estable, recomiendo iniciar tratamiento con ciclofosfamida
intravenosa en una dosis única de 200 mg/m2, y una vez estabilizado
el paciente, posteriormente iniciar con la terapia oral de melfalán. La
ciclofosfamida generalmente es altamente efectiva para la inducción del mieloma
múltiple y también puede ser utilizada para la reinducción o como parte de un
protocolo de rescate o reinducción. Como protocolo de reinducción, generalmente
utilizo a la ciclofosfamida como único agente (junto con prednisona) o el
protocolo VACD, que contiene doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida y
dexametasona. Otros protocolos de rescate o reinducción que pueden ser
condsiderados, son protocolos con lomustina (CCNU) o clorambucilo. En gatos el
melfalán causa mayor mielosupresión, y en mi experiencia, la ciclofosfamida y el
clorambucilo son generalmente efectivos en esta especie siendo, en mi opinión los
fármacos de elección. El protocolo que utilizo es ciclofosfamide 200 mg/m2
cada 21 días o clorambucilo oral en una dosis de 20 mg/m2 cada 14
días, junto con prednisona. Como inducción o como protocolo de reinducción
utilizo ciclofosfamida (200 mg/m2) como única dosis. Como terapia de
reinducción la ciclofosfamida puede ser administrada (si el paciente había sido
tratado con clorambucilo) junto con prednisona. Otros protocolos de reinducción
en el gato incluyen melfalán (10 a 15 mg/m2 cada 14 días), VACD, y
lomustina (CCNU). Existe poca información en medicina veterinaria sobre el uso
de medicamentos como el bortezomib (inhibidor del proteosoma), que es utilizado
como agente de rescate en humanos, y sobre el uso de inhibidores de las
proteínas tirosina quinasa (TK) como el toceranib y el masitinib para uso
veterinario; sin embargo, es posible que en un futuro este tipo de medicamentos
pudieran ser incluidos como parte del tratamiento del mieloma múltiple en
perros y gatos.
Pronóstico
En perros, más del 90% responden a la terapia con protocolo con melfalán,
y más del 50% alcanzan una remisión completa. Una mejoría de los signos
clínicos es esperada durante las primeras 3 a 4 semanas de tratamiento y una resolución
en la hiperglobulinemia es esperada en 4 a 8 semanas después de haber sido
iniciado el tratamiento. Una mejoría radiográfica de las lesiones óseas es
esperada en larededor de 8 semanas o incluso mas de tratamiento. La mediana de
supervivencia de perros con mieloma múltiple es aproximadamente de 1.5 años. Los pronósticos desfavorables
incluyen hipercalcemia, insuficiencia renal, proteinuria de Bence Jones y
lesiones osteolíticas extensas o en sitios de gravedad. En gatos el pronóstico
no ha sido completamente establecido, sin embargo en mi experiencia, si la
neoplasia no se presenta de manera agresiva y no presenta múltiples
complicaciones, la supervivencia generalmente es mayor de 1 año.
Plasmacitomas
solitarios extramedulares
Los plasmacitomas solitarios extramedulares se
originan en tejidos blandos. En
ocasiones los plasmacitomas pueden aparecer en forma solitaria en hueso, sin
embargo como antes fue mencionado, los plasmacitomas que se presentan en hueso
de manera solitaria eventualmente, de no ser tratados, progresan hasta
desarrollar un mieloma múltiple diseminado. La localización mas común de los
plasmacitomas solitarios extramedulares de tejidos blandos son la piel (>85%
de los casos), mucosa oral y bordes mucocutáneos, y mucosa colorectal. Con
menor frecuencia, llegan a presentarse en esófago, estómago, intestino, bazo,
hígado, genitales, útero, conjuntiva, globo ocular, cavidad nasal, laringe,
tráquea y localización intracraneal. Los sitios cutáneos mas comunes son las
extremidades, cabeza y orejas. Generalmente afecta perros de edad avanzada
(>9 años). El plasmacitoma solitario extramedular cutáneo, de cavidad oral y
colorrectal generalmente presentan un comportamiento benigno y la mayoría no
reinciden después de la remoción quirúrgica completa. De manera ocasional,
pueden llegar a presentar metástasis a nódulos linfáticos regionales, esto
llega a ser mas frecuente en plasmacitomas localizados en esófago, estómago e
intestino. También, de manera ocasional, la presentación puede darse de forma
múltiple generalmente siendo parte de una presentación sistémica de mieloma múltiple.
La mayoría de los plasmacitomas cutáneos aparecen como nódulos solitarios,
elevados, homogéneos, de color rosado o grisáceo de 1 a 2 cm de diámetro
(aunque pueden ser de mayor tamaño). Los plasmacitomas colorrectales
generalmente causan hematoquezia, tenesmo y/o prolapso rectal. El diagnóstico
de plasmacitomas solitarios puede ser establecido con citología, sin embargo en
casos de neoplasias pobremente diferenciadas, la biopsia para histopatología e
inminohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico. Los marcadores
utilizados en inmunohistoquímica incluyen cadena ligera y pesada de
inmonoglobulina (Ig), MUM-1/IRF4 y tioflavina T. También se puede utilizar la
técnica de PARR, una técnica de reacción de polimerasa en cadena (PCR), que puede ser utilizada
para confirmar el diagnóstico de plasmacitoma. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor de antígeno
clonalmente reordenado (en la región variable del receptor de membrana de los
linfocitos). El término de
PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de análisis de PCR y de
otros métodos para determinar clonalidad. En general, es recomendado excluir la
posibilidad de presentación sistémica antes de decidir el tipo de tratamiento,
sobre todo en caso de plasmacitomas solitarios localizados en otros sitios que
la piel, mucosa oral o colorrectal, y deben incluirse hemograma, química
sanguínea, radiografías y considerar, de ser indicado, una electroforesis
sérica. El pronóstico de plasamacitomas solitarios extramedulares localizados
en piel, mucosa oral o colorrectal es excelente después de la remoción completa
de la lesión. La utilización de quimioterapia adyuvante, con melfalán y
prednisona, está indicada en casos de remoción incompleta o presencia de
metástasis. La radioterapia puede ser de gran utilidad en casos donde la
cirugía no sea posible, sobre todo en casos de plasmacitomas solitarios de
hueso, para el control local del dolor y del tumor, aunque en estos casos, la
utilización de quimioterapia generalmente está indicada. Los plasmaciomas
plasmablásticos o blásticos polifórmicos se consideran en general mas
agresivos, por lo que en estos casos, la quimioterapia adyuvante debe ser
considerada.
Protocolos para el
mieloma múltiple en perros:
Protocolo melfalán
/prednisona
Melfalán 6 a 8 mg/m2 PO cada 24 hrs por 5 días; el
tratamiento se repite cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolos de
reinduccion:
Protocolo con
ciclofosfamida
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO cada 3 semanas
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolo VACD
Doxorrubicina 30 mg/m2
IV día 1. (en perros <15 kg, la dosis es de 1 mg/kg)
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO o IV día 8.
Vincristina 0.5 a 0.6 mg/m2 IV día 15
Dexametasona 0.5 a 1 mg/kg PO, SQ o IV días 1, 8 y 15.
Protocolo con
lomustina
Lomustina 60 a 70 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolo con
clorambucilo
Clorambucilo 20 a 30 mg/m2 PO cada 14 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolos para el
tratamiento de mieloma múltiple en gatos:
Protocolo con
ciclofosfamida
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolo con
clorambucilo
Clorambucilo 20 mg/m2 PO cada 14 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolos de
reinducción en el gato:
Protocolo con
ciclofosfamida
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolo con
melfalan
Melfalan 10 a 15 mg/m2 PO cada 14 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
Protocolo VACD
Doxorrubicina 1 mg/kg IV día
1.
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO o IV día 8.
Vincristina 0.5 mg/m2 IV día 15
Dexametasona 1 mg/kg PO, SQ o IV días 1, 8 y 15.
Protocolo con
lomustina
Lomustina 50 mg/m2 PO cada 21 días.
Prednisona 40 mg/m2 PO cada 24 hrs por 7 días, continuado por
20 mg/m2 PO cada 48 hrs.
